ABSTRACT : L’adénocarcinome du canal pancréatique (PDAC) est une maladie marquée par des taux élevés de mortalité ; elle est le plus souvent incurable au moment du diagnostic. Seuls environ 7 % des patients survivent 5 ans après le diagnostic. Un diagnostic tardif et une progression rapide avec une réponse minimale aux traitements disponibles sont les principales raisons de ce mauvais résultat. Il est essentiel d’identifier les personnes présentant un risque élevé de développer un PDAC afin de mettre en place des mesures de prévention et de détection précoce. Environ 10 à 15 % des cas de PDAC ont une base héréditaire ou familiale. Dans la majorité des cas de PDAC, aucun gène causal principal n’a été identifié, mais il a été démontré que plusieurs mutations pathogènes germinales connues sont liées à un risque accru de ce cancer. La présence de deux patients ou plus atteints d’un cancer du pancréas dans le cercle des parents au premier degré, sans la présence d’une mutation germinale causale, est définie comme un cancer du pancréas familial ; cela représente 4 à 10 % des cas de PDAC. Sur la base des preuves croissantes de l’intérêt des tests génétiques germinaux chez les patients atteints de PDAC, l’American Society of Clinical Oncology et le National Comprehensive Cancer Network ont récemment mis à jour leurs directives afin d’inclure des recommandations sur les tests génétiques pour les patients atteints de cancer du pancréas. Cependant, il n’existe pas de consensus général sur le groupe de patients et les individus qui devraient être étudiés et dépistés. Nous présentons un cas démonstratif et passons en revue les données disponibles sur le PDAC héréditaire et familial.
Introduction
L’adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) a l’un des pires pronostics parmi les principaux cancers. En 2020 aux États-Unis, il devrait être la troisième cause de mortalité par cancer, après le cancer du poumon et le cancer colorectal, avec 47 050 décès dans les deux sexes combinés (tableau 1).1
Le risque moyen de cancer du pancréas au cours de la vie est d’environ 1 sur 65 (1,5%), avec un taux de survie à 5 ans de 7%.2 Bien que l’incidence soit à peu près égale dans les deux sexes, les Afro-Américains ont une incidence plus élevée que tout autre groupe racial.3 L’âge avancé est l’un des principaux facteurs de risque de développement du PDAC ; l’âge médian au moment du diagnostic est de 71 ans4. Outre les antécédents familiaux, qui peuvent influencer la probabilité de développement du PDAC, d’autres facteurs de risque incluent l’abus de tabac et d’alcool, la pancréatite chronique, les facteurs alimentaires, l’obésité et le diabète sucré de type 2.5-8 L’incidence du PDAC aux États-Unis a augmenté ces dernières années, probablement en raison du vieillissement de la population et de la prévalence croissante de l’obésité.
Les parents au premier degré des patients atteints de PDAC ont un risque au moins deux fois plus élevé de développer la maladie. Le risque augmente proportionnellement au nombre de parents au premier degré affectés.9-11 Dans près de 10 à 15 % de tous les cas de PDAC, un syndrome de prédisposition héréditaire au cancer peut être impliqué. Parmi les syndromes génétiques associés au PDAC figurent les syndromes de Peutz-Jeghers,12 de pancréatite héréditaire,13-16 de mélanome multiple atypique familial,17,18 de cancer héréditaire du sein et des ovaires,19-22 et de cancer colorectal héréditaire sans polypose (syndrome de Lynch)23,24 (tableau 2). Cependant, dans les 85% à 90% des cas restants d’agrégation familiale de PDAC, il n’y a pas de composante de prédisposition héréditaire au cancer définie.25 La présence de 2 patients ou plus atteints de cancer du pancréas dans le cercle des parents au premier degré sans association à un syndrome génétique héréditaire du cancer connu a été définie comme un cancer du pancréas familial, qui représente 4% à 10% des PDAC. Dans la majorité des familles atteintes de PDAC, une mutation génétique responsable ne peut pas être identifiée.26
Cas
Un homme de race blanche, âgé de 74 ans, s’est vu découvrir fortuitement une masse pancréatique lors d’une tomographie par émission de positons (TEP) de surveillance pour son mélanome malin antérieur. La TEP a détecté une captation suspecte dans la queue du pancréas correspondant à une région subtile de 2,6 cm x 1,8 cm de faible atténuation avec une valeur de captation standardisée de 7,5 (Figure 1). Un scanner de l’abdomen a révélé qu’il s’agissait d’une masse hypodense dans la partie distale du corps/queue du pancréas mesurant 3,4 cm x 2,5 cm (Figure 2). Un examen plus approfondi avec une endoscopie supérieure et une biopsie par échographie endoscopique a révélé un PDAC invasif. Les antécédents familiaux étaient importants ; son père et son grand-père paternel avaient tous deux reçu un diagnostic de PDAC vers l’âge de 70 ans et en étaient morts. Une visite de conseil génétique et le test du panel multigénique germinal de cancer du pancréas héréditaire n’ont détecté aucun variant de séquence pathogène ou de délétion/duplication dans les gènes analysés ; ceux-ci comprenaient APC, ATM, BRCA1, BRCA2, CDKN2A, MLH1, MSH2, MSH6, PALB2, PMS2, STK11 et TP53 (séquençage et délétion/duplication), et EPCAM (délétion/duplication uniquement).
Les antécédents médicaux étaient significatifs d’un diagnostic de mélanome malin de son extrémité inférieure droite, diagnostiqué et traité à visée curative 3 ans auparavant. Il avait une profondeur de Breslow de 1,45 mm, un niveau IV de Clark, et une propagation superficielle ulcérée. Il a été initialement traité par une excision locale large et une procédure du ganglion sentinelle, qui a révélé 1 ganglion positif sans extension extracapsulaire. Une nouvelle intervention chirurgicale avec dissection superficielle radicale de l’aine n’a révélé aucun autre signe de mélanome. Il a été traité par immunothérapie adjuvante avec nivolumab (Opdivo) pendant 1 an, et il n’avait actuellement aucun signe de mélanome malin.
Pour son PDAC localement avancé nouvellement diagnostiqué, le patient a été traité avec 6 cycles d’un régime de chimiothérapie néoadjuvant FOLFIRINOX, qui a réduit sa masse pancréatique de 3,4 cm x 2,5 cm à 1,5 cm x 1,2 cm sur les études d’imagerie (Figure 3). Il a subi avec succès une pancréatectomie partielle du corps et de la queue du pancréas et une splénectomie. L’examen pathologique a révélé un PDAC résiduel invasif modérément différencié de 2,4 cm (pT2) survenant en association avec une tumeur mucineuse papillaire intraductale de bas grade au niveau de la marge proximale. Bien qu’il y ait eu une certaine invasion périnéale, il n’y a eu aucune invasion lymphovasculaire ni aucun ganglion lymphatique impliqué, sur les 14 enlevés (pN0). Toutes les marges de résection étaient négatives (résection R0) (Figures 4, 5, 6). La rate ne présentait aucune anomalie diagnostique. L’immunomarquage des protéines de réparation des mésappariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2) a révélé une coloration nucléaire conservée pour les 4 antigènes. Les résultats du séquençage de nouvelle génération du tissu tumoral ont révélé une tumeur stable par microsatellite avec une charge mutationnelle tumorale de 3 mutations par mégabase. Les résultats génomiques ont montré une perte de CDKN2A/B et la présence de KRAS-Q61H, SGK1-K138fs13, SMAD4-P18fs17, et TP53-R273H, sans options thérapeutiques ou d’essais cliniques à signaler.
Discussion
Dans la plupart des cas, la base génétique du PDAC héréditaire n’est pas bien comprise. Plusieurs grandes études épidémiologiques ont établi le fait qu’une histoire familiale de cancer du pancréas augmente le risque de développer la maladie. Cependant, jusqu’à 80 % des patients ayant des antécédents familiaux de cancer du pancréas n’ont pas de cause génétique identifiable.27 Une étude de registre prospective a révélé que le fait d’avoir un parent au premier degré atteint de PDAC multiplie le risque de développer la maladie par 2 à 5, et que le fait d’avoir 2 parents au premier degré atteints de la maladie multiplie le risque par 6,4.10 Le cancer du pancréas à début précoce (<50 ans) dans la famille est associé à un risque encore plus élevé. Le risque de PDAC au cours de la vie augmente à mesure que l’âge des membres de la famille atteints de la maladie diminue.
Le syndrome de Peutz-Jeghers est une maladie autosomique dominante caractérisée par des polypes hamartomateux dans le tractus gastro-intestinal ; par des macules pigmentées des lèvres, de la muqueuse buccale et des doigts ; et par un risque accru de cancers gastro-intestinaux, y compris le cancer du pancréas. Des mutations germinales du gène STK11/LKB1 ont été attribuées au syndrome de Peutz-Jeghers, qui se traduit par un risque de PDAC multiplié par 132. L’inactivation de STK11/LKB1, par des délétions homozygotes ou par des mutations de séquences somatiques couplées à une perte d’hétérozygotie, a été démontrée dans 4 à 6 % des cas de cancer du pancréas sporadique ; cela indique un rôle causal possible dans la carcinogenèse pour les formes sporadiques et héréditaires de PDAC.28
Le syndrome de pancréatite héréditaire/familiale est une cause rare d’inflammation pancréatique chronique. Son apparition est précoce, généralement pendant l’enfance. Il débute souvent par des épisodes récurrents de pancréatite aiguë, et le phénotype clinique n’est pas très différent des autres étiologies de la maladie. L’inflammation de longue durée génère un environnement favorisant les tumeurs et prédisposant à la carcinogenèse. Plusieurs gènes ont été impliqués dans la forme familiale de la pancréatite, notamment PRSS1, SPINK1 et CFTR. Le risque accru de développer un PDAC a été estimé entre 26 et 87 fois.15,16,29,30
Le syndrome du mélanome malin familial, également connu sous le nom de syndrome du mélanome et du cancer du pancréas ou de syndrome du mélanome multiple atypique familial, est une maladie autosomique dominante caractérisée par la survenue familiale d’un mélanome malin de la peau et de multiples lésions précurseurs atypiques. Des mutations germinales du gène p16 (CDKN2A) ont été signalées dans au moins un quart de ces familles et associées au cancer du pancréas.31 Dans une analyse de 521 patients répondant aux critères du cancer du pancréas familial, 2,5 % présentaient des mutations germinales du CDKN2A, tandis que les patients ayant des antécédents familiaux de cancer du pancréas et de mélanome présentaient des mutations germinales du CDKN2A dans 7,8 % des cas.32 Le syndrome du mélanome malin familial est associé à un risque de cancer du pancréas 20 à 47 fois plus élevé.18 Les patients atteints de ce syndrome présentent une apparition plus précoce du cancer du pancréas par rapport à la population générale.33
Le syndrome de Lynch est une cause héréditaire de cancer colorectal provoquée par des mutations des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN MLH1, MSH2, MSH6 ou PMS2. Un certain nombre de tumeurs extracoliques ont été associées à ce trouble, notamment le cancer du pancréas. Le risque de cancer du pancréas peut être de 9 à 11 fois supérieur à la moyenne chez les patients atteints.34,35 Les mutations des gènes germinaux de réparation des mésappariements entraînent l’absence de réparation des erreurs introduites lors de la réplication de l’ADN ; ces erreurs raccourcissent ou allongent les microsatellites, entraînant leur persistance sur les cellules somatiques. Ils peuvent être testés sur des échantillons de tissus de tumeurs somatiques. L’instabilité des microsatellites est également un facteur de pronostic de survie. Le risque cumulé de cancer du pancréas chez les patients atteints du syndrome de Lynch est d’environ 3,7 %. Les tumeurs pancréatiques se développant chez les patients atteints du syndrome de Lynch présentent souvent un aspect médullaire caractéristique et une infiltration lymphocytaire importante. Les personnes atteintes du syndrome de Lynch ont un risque 8,6 fois plus élevé de développer un cancer du pancréas par rapport à la population générale.36,37
Le syndrome du cancer du sein et des ovaires représente un autre syndrome génétique dans lequel un excès d’incidence pancréatique a été signalé. Dans les familles porteuses de mutations BRCA1/2, le risque de cancer du pancréas est multiplié par 2 à 6 et l’âge d’apparition est plus jeune que la moyenne de la population générale. Les mutations BRCA1/2 sont présentes chez 4 à 7 % de tous les patients atteints d’un cancer du pancréas.21,38,39
Le cancer du pancréas familial est défini comme le fait d’avoir au moins 2 parents du premier degré atteints d’un cancer du pancréas qui survient en association avec aucun des syndromes génétiques du cancer décrits ci-dessus. Bien que ce syndrome ne semble pas suivre un schéma d’hérédité mendélien spécifique, des recherches sont en cours pour mieux comprendre cette cohorte de patients. Les syndromes héréditaires/familiaux associés au PDAC sont énumérés dans le tableau 2.
En raison de la faible incidence du PDAC dans la population générale, avec un risque à vie de 1,5%, le dépistage n’est pas envisageable. Il doit cependant être envisagé chez les personnes à haut risque, notamment celles dont le risque de PDAC est multiplié par 5 à 10 ou plus. Ce scénario inclut les syndromes héréditaires associés à un risque accru de PDAC et les membres de familles présentant un cancer du pancréas familial. Le but du dépistage est de détecter des lésions précurseurs ou un cancer précoce. L’identification du PDAC à un stade précoce peut être essentielle à l’amélioration de la survie, comme le démontre la faible proportion de patients atteints de cancers localisés qui atteignent le seuil de survie à 5 ans avec un taux de 31,5%. De plus, des données récentes suggèrent que certaines mutations germinales spécifiques (principalement liées à la réparation homologue) pourraient être thérapeutiquement ciblées et guider une thérapie personnalisée. L’identification des patients présentant des facteurs génétiques prédisposants peut améliorer les résultats cliniques.
Résultat du cas
Le patient a subi avec succès un traitement à visée curative et ne présente actuellement aucun signe de cancer. Ses antécédents personnels de cancer du pancréas et de mélanome malin et une forte histoire familiale de cancer du pancréas – dont 1 parent au premier degré (le père) et 1 parent au second degré (le grand-père paternel) – le placent, lui et sa famille, dans une situation de risque accru de cancers futurs, bien que ce risque accru ne soit pas encore bien défini. Sa présentation clinique actuelle ne correspond à aucun des syndromes cancéreux héréditaires mentionnés ci-dessus. Il semble y avoir une forme familiale de susceptibilité au cancer du pancréas héritée verticalement dans sa famille, malgré l’absence de mutations cliniquement significatives dans son test de panel multigénique de cancer du pancréas héréditaire germinal. Les explications possibles de cette présentation peuvent inclure une altération d’un gène qui ne peut pas être actuellement détecté avec la technologie disponible, ou il peut y avoir un gène de risque de cancer entièrement différent, non encore découvert, pour lequel le test n’est pas encore disponible. Comme aucune mutation n’a été détectée, son risque évalué de développer un autre cancer sera principalement basé sur ses antécédents médicaux et familiaux.
Les parents au premier degré du patient peuvent rester à un risque élevé de développer un cancer du pancréas. On lui a demandé de nous informer si de nouveaux cancers se développaient dans sa famille, afin que nous puissions évaluer si d’autres tests seraient appropriés. Lui et les membres de sa famille ont également été encouragés à envisager des options de surveillance et à participer éventuellement à des essais cliniques de dépistage, de détection précoce et de prévention.
Conclusions
Les patients qui reçoivent un diagnostic de PDAC devraient subir une évaluation pour les syndromes héréditaires connus pour être associés à un risque accru de PDAC. De même, les personnes ayant des antécédents familiaux de PDAC – qu’elles soient elles-mêmes touchées encore par le cancer ou non – qui répondent aux critères du cancer du pancréas familial, ou celles qui ont reçu 3 diagnostics ou plus de cancer du pancréas du même côté de leur famille, ont un risque accru de cancer du pancréas et devraient être candidates à un test génétique, tout comme les personnes qui répondent aux critères d’autres syndromes génétiques associés à un risque accru de cancer du pancréas. Ces tests génétiques doivent inclure un examen complet des antécédents familiaux de cancer, de préférence avec l’aide d’un conseiller en génétique. Les tests génétiques germinaux de susceptibilité au cancer peuvent être discutés avec les personnes ayant reçu un diagnostic de cancer du pancréas, même si les antécédents familiaux ne sont pas remarquables. Les avantages et les limites du dépistage du cancer du pancréas doivent être discutés avec les personnes dont les antécédents familiaux répondent aux critères de PDAC familial et/ou de susceptibilité génétique au cancer du pancréas.
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