Base de données des maladies rares

Les CDG englobent une grande variété de troubles et de symptômes. Leur gravité et leur pronostic varient considérablement en fonction du type spécifique de CDG. Les symptômes spécifiques et leur gravité peuvent varier même parmi les individus présentant le même sous-type et même parmi les membres d’une même famille. En outre, la plupart des sous-types de GDC n’ont été signalés que chez une poignée d’individus, ce qui rend difficile pour les médecins de se faire une idée précise des symptômes et du pronostic associés. Il est important de noter que les personnes atteintes ne présentent pas toujours tous les symptômes décrits ci-dessous. Les personnes affectées devraient parler à leur médecin et à leur équipe médicale de leur cas spécifique, des symptômes associés et du pronostic global.

En raison du nombre limité d’individus et du manque général de connaissances sur de nombreux sous-types de GDC, NORD ne fournit que des descriptions très brèves de la plupart de ces troubles. La plupart des GDC ne présentent pas de tableau clinique spécifique. Au fur et à mesure que ces troubles seront mieux connus et que davantage de personnes affectées seront identifiées, les chercheurs devraient être en mesure d’obtenir une meilleure compréhension clinique des CDG. NORD dispose de rapports individuels sur plusieurs des troubles les mieux connus, ce qui est indiqué dans les descriptions individuelles ci-dessous. Dans de tels cas, il suffit d’utiliser le nom de la maladie spécifique comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares.

Malgré la grande variété de présentation, de nombreux sous-types de GDC ont une composante neurologique significative impliquant le système nerveux central. Les symptômes neurologiques courants comprennent une diminution du tonus musculaire (hypotonie), des crises d’épilepsie, des déficits dans l’atteinte des étapes du développement (déficience développementale), des degrés variables de déficience cognitive et un sous-développement du cervelet (hypoplasie cérébelleuse), qui peut entraîner des problèmes d’équilibre et de coordination. Parmi les autres symptômes courants, citons une répartition anormale des graisses, des anomalies de la coagulation sanguine pouvant entraîner des saignements ou des coagulations anormaux (anomalies de la coagulation), des symptômes gastro-intestinaux tels que des vomissements et des diarrhées, des anomalies oculaires telles que le strabisme et la dégénérescence rétinienne, ainsi que des traits faciaux anormaux ou distinctifs (dysmorphisme facial). Les difficultés d’alimentation conduisant à un retard de croissance sont également fréquentes. Le retard de croissance est défini comme l’incapacité à grandir et à prendre du poids comme on pourrait s’y attendre en fonction de l’âge et du sexe.

Les symptômes supplémentaires comprennent des anomalies hépatiques, des anomalies cardiaques telles qu’une maladie du muscle cardiaque (cardiomyopathie), des épisodes ressemblant à des accidents vasculaires cérébraux et une perte excessive de protéines du tractus gastro-intestinal (entéropathie de perte de protéines), qui peut provoquer un gonflement dû à la rétention de liquide (œdème). Une accumulation de liquide autour des poumons ou des cœurs (épanchements pleuraux ou péricardiques) a également été rapportée.

Les CDG comprenant les troubles de la glycosylation des protéines sont décomposés en deux groupes appelés troubles de la N-glycosylation et de la O-glycosylation.

Désordres de la N-GLYCOSYLATION DES PROTÉINES
La plupart des sous-types de GDC sont classés comme des troubles de la N-glycosylation, qui implique des glucides appelés oligosaccharides liés à l’azote. Ces oligosaccharides sont créés dans un ordre spécifique pour créer des arbres à sucre spécifiques, qui sont ensuite attachés aux protéines de diverses cellules. Les troubles de la N-glycosylation sont dus à une déficience enzymatique ou à un autre dysfonctionnement quelque part le long de la voie de la N-glycosylation.

Tant que le défaut n’est pas identifié, les troubles de la N-glycosylation sont subdivisés en défauts d’assemblage et de transfert des oligosaccharides (CDG-Ix) et en défauts d’élagage et de traitement des oligosaccharides qui se produisent après leur fixation aux protéines (CDG-IIx). Dès que le défaut chez un patient individuel est clarifié, un nom de CDG est donné selon la nomenclature actuelle.

Les troubles de la N-glycosylation comprennent :

PMM2-CDG – Ce trouble est le type de CDG le plus courant. Plus de 700 individus ont été identifiés. Le trouble peut être décomposé en trois stades : le stade multisystème infantile, le stade ataxie-déficience intellectuelle de la fin de l’enfance et de l’enfance, et un stade adulte stable. La PMM2-CDG peut être associée à une grande variété de symptômes et à une sévérité variable. Cette maladie était auparavant connue sous le nom de CDG-Ia. NORD a un rapport individuel sur la PMM2-CDG.

MPI-CDG – Cette forme de CDG se distingue des autres formes car les symptômes neurologiques sont généralement absents. La maladie se caractérise par des taux de sucre dans le sang profondément bas (hypoglycémie), une cicatrisation (fibrose) du foie, un retard de croissance et des vomissements cycliques. Certains individus peuvent développer des caillots sanguins récurrents (thromboses), des saignements gastro-intestinaux et une entéropathie protéique. D’autres symptômes peuvent inclure des vomissements, des diarrhées, des douleurs abdominales et une hypertrophie du foie (hépatomégalie). Les symptômes spécifiques varient considérablement, même parmi les membres d’une même famille. Environ 25 personnes ont reçu un diagnostic de MPI-CDG. Cette maladie était auparavant connue sous le nom de CDG-Ib. Il s’agit du seul CDG disposant d’un traitement efficace (mannose oral). Sans ce traitement, les individus affectés meurent généralement d’une insuffisance hépatique.

ALG6-CDG – Les nourrissons affectés peuvent présenter une déficience neurologique légère à modérée. Les symptômes spécifiques peuvent inclure des déficits dans l’atteinte des étapes du développement, une hypotonie, des crises et une incapacité à contrôler les mouvements volontaires (ataxie). Certains individus peuvent présenter un strabisme et une dégénérescence de la rétine. Au moins un cas signalé était associé à une cardiomyopathie dilatée. Environ 54 personnes ont reçu un diagnostic d’ALG6-CDG. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Ic.

ALG3-CDG – Les personnes atteintes développent des retards dans l’atteinte des étapes qui nécessitent la coordination de l’activité musculaire et mentale (retard psychomoteur), un défaut de la partie colorée de l’œil (colobome de l’iris) et une dégénérescence du nerf optique et de certaines structures du cerveau. L’hypotonie et les crises d’épilepsie sont également possibles. Certains nourrissons développent une microcéphalie postnatale, une condition caractérisée par une circonférence de la tête plus petite que celle attendue en fonction de l’âge et du sexe. Des anomalies des mains et des pieds ont également été signalées. On a signalé la présence de l’ALG3-CDG chez environ 11 personnes. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Id.

ALG12-CDG – Les individus atteints de cette forme de CDG ont développé une hypotonie, des traits faciaux dysmorphiques, des infections respiratoires supérieures fréquentes, des difficultés d’alimentation et une microcéphalie progressive. Les personnes affectées (8 cas signalés) ont également présenté un handicap psychomoteur modéré à sévère et une immunité altérée. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Ig.

ALG8-CDG – Les individus (10 déclarés) présentant cette forme de CDG ont développé différents symptômes. Certains ont développé une forme sévère avec une défaillance de plusieurs organes. D’autres avaient une atteinte importante du système nerveux central et une maladie rénale. Une personne a présenté des symptômes plus légers, notamment une hépatomégalie, une entéropathie protéique et une maladie rénale. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Ih.

ALG1-CDG – Les individus (environ 19 rapportés) avec cette forme de CDG ont développé une épilepsie, une hypotonie et un retard psychomoteur sévère. D’autres symptômes ont été signalés chez certains individus, notamment des caractéristiques dysmorphiques, un dysfonctionnement hépatique, des défauts de coagulation, une maladie rénale, une cardiomyopathie et des anomalies du système immunitaire. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Ik.

ALG9-CDG – Deux enfants atteints de cette forme de CDG ont développé une microcéphalie, une hypotonie, des retards de développement et des crises d’épilepsie. Une hypertrophie du foie (hépatomégalie) s’est également produite. Un troisième enfant a également développé des kystes rénaux et des épanchements péricardiques et a connu un retard de croissance.

RFT1-CDG – Huit individus atteints de cette forme de CDG ont été identifiés. Les symptômes comprennent une hypotonie, des difficultés d’alimentation, des problèmes de vision et une perte d’audition. Des handicaps psychomoteurs sévères et des crises résistantes aux médicaments ont également été observés. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-In.

MAGT1-CDG – À laisser tomber (pas sûr qu’il s’agisse d’un CDG)

MGAT2-CDG – Cette forme de CDG a été signalée chez cinq personnes. Les symptômes neurologiques comprenaient des crises, des mouvements anormaux des mains, un handicap psychomoteur et des problèmes de comportement. D’autres symptômes peuvent apparaître, notamment une dysmorphologie faciale, des malformations du squelette, des anomalies gastro-intestinales et des retards de croissance. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-IIa.

Les autres troubles de la N-glycosylation des protéines sont : GMPPA-CDG, GMPPB-CDG, DPAGT1-CDG, ALG13-CDG, ALG2-CDG, ALG11-CDG, ALG14-CDG, TUSC3-CDG, DDOST-CDG, STT3A-CDG, STT3B-CDG, SSR4-CDG, MOGS-CDG et MAN1B1-CDG

DISORDRES DE LA O-GLYCOSYLATION DES PROTÉINES
Certains de ces troubles sont mieux connus que les formes liées à l’azote et beaucoup ont des noms plus traditionnels. Dans certains cas, ils ont également été classés comme des sous-types d’autres groupes généraux (par exemple, la dystrophie musculaire). En général, les troubles de la glycosylation O-liée présentent davantage de caractéristiques dysmorphiques. Ces troubles comprennent :

EXT1/EXT2-CDG – Ces sous-types de CDG (également appelés exostoses multiples héréditaires) sont caractérisés par de multiples excroissances osseuses ou tumeurs (exostoses) sur l’extrémité de croissance des os longs des jambes, des bras et des doigts et orteils. Ces excroissances osseuses sont recouvertes de cartilage et continuent généralement à se développer jusqu’à la puberté. Les exostoses peuvent entraîner des déformations osseuses, des anomalies du squelette, une compression nerveuse, une réduction de l’amplitude de mouvement des articulations et une petite taille. La malignité survient dans environ 5 % des cas. Elles sont causées par des mutations des gènes EXT1 et EXT2. NORD a un rapport individuel sur ce trouble.

B4GALT7-CDG – Ce sous-type de CDG a été signalé chez 27 patients. Les individus affectés peuvent développer une apparence prématurément vieillie, des cheveux fins et bouclés, des sourcils clairsemés, une peau lâche mais élastique (hyperélastique), des articulations anormalement lâches ou mobiles (hyperlaxité articulaire), une microcéphalie et des caractéristiques du syndrome d’Ehlers-Danlos. Ce trouble est également connu sous le nom de forme progéroïde du syndrome d’Ehlers-Danlos.

GALNT3-CDG – Les personnes atteintes de ce sous-type de CDG présentent des dépôts progressifs de calcium dans la peau et le tissu sous-cutané, qui finissent par former de grandes masses. Ces masses récurrentes et douloureuses peuvent entraîner une infection secondaire de la peau et des os et des lésions ulcératives dans la zone affectée. D’autres symptômes peuvent apparaître. Des mutations du gène GALNT3 sont à l’origine de cette calcinose tumorale familiale dite hyperphosphatémique.

SLC35D1-CDG – Des mutations de perte de fonction du gène SLC35D1 provoquent la dysplasie de Schneckenbecken, un trouble du squelette caractérisé par des os aplatis de la colonne vertébrale (platyspondylie), des côtes courtes, des os anormalement courts et larges des jambes inférieures (fibules) et une malformation des os longs. En outre, le grand os large (ilium) qui forme la partie supérieure du bassin peut être petit et sous-développé. Ce trouble est généralement fatal avant la naissance (prénatal).

B3GALTL-CDG – Les personnes atteintes (48 cas signalés) développent des anomalies oculaires affectant principalement la partie avant de l’œil appelée chambre antérieure. Ces anomalies comprennent l’opacité de la structure transparente qui recouvre l’avant du globe oculaire (opacités cornéennes) et des adhérences affectant la partie colorée de l’œil (iris). Parmi les autres symptômes, citons une petite taille disproportionnée, un retard de développement, des déficiences cognitives à des degrés divers, des traits faciaux distinctifs, dont une fente labiale et/ou palatine, et une grande variété d’anomalies affectant d’autres systèmes organiques. Ce trouble est également connu sous le nom de syndrome de Peters-plus.

LFNG-CDG – Les personnes atteintes de cette forme de CDG présentent des anomalies affectant le développement des os de la colonne vertébrale et des muscles associés. Des mutations du gène SCDO3 sont la cause de cette dysostose spondylocostale de type 3.

Certains troubles de la glycosylation O-liée sont également classés comme des formes de dystrophie musculaire. Ces troubles comprennent des formes de dystrophie musculaire congénitale (DMC), notamment POMT1-CDG, POMT2-CDG, POMGNT1-CDG, LARGE-CDG (syndrome de Walker-Warburg, maladie du muscle-œil-cerveau et dystrophies musculaires des ceintures). Dans ces maladies particulières, il se produit une glycosylation incorrecte d’une protéine (dystroglycane) présente sur la membrane des cellules musculaires, oculaires et cérébrales. Ces troubles sont appelés collectivement les dystroglycanopathies. NORD propose des rapports individuels sur le syndrome de Walker-Warburg et la dystrophie musculaire de Fukuyama, ainsi que des aperçus généraux sur la dystrophie musculaire congénitale et la dystrophie musculaire des ceintures. Pour plus d’informations sur ces troubles, choisissez le nom du trouble spécifique comme terme de recherche dans la base de données des maladies rares.

Les autres troubles de la O-glycosylation des protéines comprennent : EOGT-CDG, B3GALT6-CDG, B3GAT3-CDG, CHSY1-CDG, B3GALNT2-CDG, POFUT1-CDG, POGLUT1-CDG et SLC35D1-CDG

Défauts de GLYCOSPHINOGLIPIDE ET DE GPI-ANCHOR GLYCOSYLATION
CDG qui sont causés par des anomalies de la glycosylation des lipides ont été récemment identifiés. Trois formes de ce sous-type ont été signalées. Les chercheurs s’attendent à ce que d’autres formes soient reconnues à l’avenir.

ST3GAL5-CDG – Les personnes atteintes (quelque 46 cas signalés) ont développé des crises d’épilepsie d’apparition infantile (épilepsie). Au début des crises, le développement normal est entravé et des déficits de développement ou une régression (perte des compétences précédemment acquises) peuvent survenir. Les individus peuvent développer diverses anomalies oculaires, notamment une déviation des yeux, une dégénérescence du nerf optique (atrophie optique), une perte de la vision et potentiellement la cécité. Cette forme de CDG est également connue sous le nom d’épilepsie infantile amish.

PIGM-CDG – Cette forme de CDG est caractérisée par des crises et des caillots sanguins affectant les veines hépatiques Trois patients ont été signalés.

PIGN-CDG – Cette forme de CDG est potentiellement associée à des symptômes larges et variés. Les personnes atteintes peuvent présenter une maladie neurologique sévère, notamment une hypotonie, des crises d’épilepsie et des retards de développement. Ils peuvent également présenter des mouvements oculaires rapides et involontaires (nystagmus), des traits faciaux dysmorphiques et de multiples anomalies congénitales affectant plusieurs systèmes du corps, notamment les systèmes gastro-intestinal, génito-urinaire et cardiaque. Le PIGN-CDG a été signalé dans plusieurs familles.

PIGV-CDG – Cette forme de CDG est caractérisée par des anomalies neurologiques, notamment des troubles cognitifs et des crises d’épilepsie, et des symptômes supplémentaires, notamment un dysmorphisme facial, des anomalies squelettiques et une hyperphosphatasie. Les mutations du PIGV sont la cause de ce trouble rare également connu sous le nom de syndrome de Mabry (quelque 18 patients décrits).

Les autres CDG de ce groupe comprennent : PIGA-CDG, PIGL-CDG, et B4GALNT1-CDG.

Défauts de GLYCOSYLATION MULTIPLE ET AUTRES VOIES
Certains CDG se produisent en raison de défauts combinés de glycosylation. Par exemple, certains individus peuvent présenter des défauts affectant à la fois les voies de glycosylation N-liée et O-liée. Les troubles de ce groupe comprennent :

DPM1-CDG – Signalée chez 12 enfants, cette forme de CDG est caractérisée par une atteinte neurologique sévère comprenant des troubles du développement, des crises d’épilepsie et une variété d’anomalies des yeux (oculaires). Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Ie.

MPDU1-CDG – Quatre enfants ont été signalés avec cette forme de CDG. Les symptômes ont inclus un retard psychomoteur sévère, des épisodes d’augmentation du tonus musculaire (hypertonie) et un état de peau écailleuse et rougeâtre. Un enfant a présenté un déficit transitoire en hormone de croissance et une petite taille. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-If.

SLC35C1-CDG – On a signalé neuf personnes atteintes de ce trouble, qui se caractérise par un retard de croissance, des anomalies psychomotrices et des traits faciaux dysmorphiques. Les personnes affectées souffrent également d’infections bactériennes récurrentes. Cette maladie, anciennement connue sous le nom de CDG-IIc, est également connue sous le nom de déficit d’adhésion leucocytaire de type II. NORD dispose d’un rapport général sur les déficits d’adhésion leucocytaire.

DOLK-CDG (DOLK-CDG) – Dix-sept nourrissons affectés ont développé une hypotonie et une ichtyose, un terme général pour un groupe de troubles de la peau écailleuse, des convulsions, une microcéphalie progressive, un retard de croissance et/ou une cardiomyopathie. Ce trouble était auparavant connu sous le nom de CDG-Im.

SRD5A3-CDG – Cette forme de CDG a été signalée chez 11 personnes et se caractérise par des anomalies oculaires congénitales, une hypotonie, un retard de développement. Des anomalies affectant la peau, notamment l’ichtyose, la peau sèche, l’érythrodermie et la dermatite atopique, peuvent également se produire. Certains individus ont développé une ataxie cérébelleuse.

COG1-8-CDG – Ces sous-types de CDG impliquent le complexe Golgi oligomérique conservé (COG), un complexe protéique à huit sous-unités composé de plusieurs protéines apparentées étiquetées COG1 à COG8. Ces protéines sont nécessaires au bon développement et à la fonction du complexe de Golgi. Le complexe (ou appareil) de Golgi est une structure présente dans la plupart des cellules et contribue au processus de glycosylation. Bien que la fonction complète du complexe de Golgi ne soit pas complètement comprise, il modifie, trie, emballe et transporte les protéines. Des défauts ont été identifiés dans les sous-unités COG 1, 2, 4, 5, 6, 7 et 8. Les symptômes communs comprennent une déficience intellectuelle, des problèmes d’alimentation, un retard de croissance, une hypotonie, une microcéphalie et une dégénérescence du cervelet (atrophie cérébelleuse).

ATP6V0A2-CDG – Il a été démontré que les mutations du gène ATP6V0A2 affectent à la fois la glycosylation N-liée et O-liée. Les mutations de ce gène sont également connues pour provoquer la cutis laxa autosomique récessive (ARCL) et le syndrome de la peau ridée. Les personnes touchées ont développé une apparence faciale prématurément vieillie (progéroïde), une déficience cognitive, un handicap de développement, une microcéphalie progressive, des crises d’épilepsie et une ostéopénie, une condition caractérisée par une minéralisation osseuse réduite et une perte osseuse.

SEC23B-CDG – La mutation du gène SEC23B provoque un trouble connu sous le nom d’anémie dysérythropoïétique congénitale de type 2 (ou HEMPAS). Ce trouble se caractérise par un jaunissement de la peau et du blanc des yeux (jaunisse), une rate anormalement grande (splénomégalie), des calculs biliaires (cholélithiase), une destruction prématurée des globules rouges (hémolyse) et un faible taux de globules rouges en circulation (anémie).

Les autres CDG de ce groupe comprennent : GFPT1-CDG, DPM2-CDG, DPM3-CDG, B4GALT1-CDG, GNE-CDG, SLC35A1-CDG, SLC35A2-CDG, SLC35A3-CDG, SRD5A3-CDG, DHDDS-CDG, TMEM165-CDG, PGM1-CDG et PGM3-CDG.

CDG-x
Un nombre croissant de personnes ont été signalées avec des défauts non identifiés de la glycosylation. Certains de ces individus présentent des signes et des symptômes qui sont similaires à d’autres sous-types de CDG, tandis que d’autres individus présentent des signes et des symptômes qui n’ont pas été rapportés dans la CDG auparavant. Ces cas non identifiés sont collectivement appelés CDG-x.