Dosage initial
Le traitement par Argatroban doit être initié sous la direction d’un médecin expérimenté dans les troubles de la coagulation.
La posologie initiale chez les patients adultes sans insuffisance hépatique en cas de TIH de type II est de 2 microgrammes/kg/min, administrée en perfusion continue (voir Mode d’administration). Avant l’administration d’Argatroban, l’héparinothérapie doit être interrompue et une valeur de base du TCA doit être obtenue.
Population pédiatrique
Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.2, mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.
Recommandations standard
Surveillance :
En général, le traitement par Argatroban est surveillé en utilisant le temps de céphaline activée (TCA).
Les tests des effets anticoagulants (y compris le TCA) atteignent des niveaux d’équilibre généralement dans les 1 à 3 heures suivant l’initiation d’Argatroban .
La fourchette cible pour le TCA à l’état d’équilibre est de 1,5 à 3,0 fois la valeur initiale de base, sans dépasser 100 secondes.
Une adaptation de la dose peut être nécessaire pour atteindre le TCA cible (voir rubrique Modifications de la dose).Le TCA doit être vérifié deux heures après le début de la perfusion pour confirmer que le TCA se situe dans la fourchette thérapeutique souhaitée. Par la suite, le TCA doit être contrôlé au moins une fois par jour.
Modifications de la dose :
Après la dose initiale d’Argatroban, la dose peut être ajustée en fonction de l’évolution clinique jusqu’à ce que le TCA à l’état d’équilibre se situe dans la fourchette thérapeutique souhaitée (1,5 à 3,0 fois la valeur initiale de base, mais sans dépasser 100 secondes). En cas de TCA élevé (supérieur à 3 fois la valeur de base ou à 100 secondes), la perfusion doit être interrompue jusqu’à ce que le TCA se situe dans la fourchette souhaitée de 1,5 à 3 fois la valeur de base (généralement dans les 2 heures suivant l’interruption de la perfusion), et la perfusion doit être reprise à la moitié du débit de perfusion précédent. Le TCA doit être vérifié à nouveau après 2 heures.
La dose maximale recommandée est de 10 microgrammes/kg/min. La durée maximale recommandée du traitement est de 14 jours, bien que l’expérience clinique de l’administration pendant des périodes plus longues soit limitée (voir rubrique 5.1).
|
Plan d’administration standard Débit initial de perfusion 2 mcg/kg/min. |
Patients gravement malades / insuffisants hépatiques Débit initial de perfusion 0,5 mcg/kg/min. |
|||
|
TCA (s) |
Modification de la vitesse de perfusion |
Suivante aPTT |
Changement du débit de perfusion |
Suivant aPTT |
|
< 1.5 fois la ligne de base |
Augmentation de 0,5 mcg/kg/min. |
2 heures |
Augmentation de 0,1 mcg/kg/min. |
4 heures |
|
1,5 – 3.0 fois la ligne de base (ne dépassant pas 100 s) |
Pas de changement |
2 heures ; après 2 TCA consécutifs dans la plage cible, vérifier au moins une fois par jour |
Pas de changement |
4 heures ; après 2 TCA consécutifs dans la fourchette cible Vérifier au moins une fois par jour |
|
> 3.0 fois la ligne de base ou > 100 s |
Arrêter la perfusion jusqu’à ce que le TCA soit de 1,5 – 3.0 fois la ligne de base ; Reprendre à la moitié du débit de perfusion précédent |
2 heures |
Arrêter la perfusion jusqu’à ce que le TCA soit de 1,5-3.0 fois la valeur de base ; Reprendre à la moitié du débit de perfusion précédent |
4 heures |
Mode d’administration
L’Argatroban est fourni sous forme de solution prête à l’emploi pour perfusion avec une concentration de 1 mg/ml (50 mg/50 ml), il ne nécessite pas de dilution avant utilisation.
Les débits de perfusion standard pour la dose initiale recommandée de 2 microgrammes/kg/min (concentration finale de 1 mg/ml) sont détaillés dans le tableau ci-dessous. Les débits de perfusion standard pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), après une chirurgie cardiaque et les patients gravement malades avec un débit de perfusion initial de 0.5 microgramme/kg/min sont également détaillés dans le tableau ci-dessous :
|
Poids corporel (kg) |
Débit de perfusion (ml/hr) |
|
|
2 microgramme/kg/min |
0.5 microgramme/kg/min |
|
Informations supplémentaires sur les populations spéciales :
Patients âgés
Les recommandations posologiques initiales standard pour une utilisation chez l’adulte sont applicables aux patients âgés.
Enfants et adolescents (<18 ans)
Des données limitées issues d’une étude clinique prospective chez 18 enfants (nouveau-nés à 16 ans) et des données publiées sont disponibles. La dose sûre et efficace ou la fourchette cible efficace pour le TCA ou le temps de coagulation activé (TCA) de l’argatroban n’a pas été clairement établie dans cette population de patients (voir rubriques 5.1 et 5.2).
Insuffisance rénale
Les recommandations posologiques initiales standard pour l’utilisation chez l’adulte sont applicables aux patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).
Les données disponibles concernant l’utilisation de l’argatroban en hémodialyse sont limitées. Sur la base de ces données, le traitement pourrait être initié par un bolus initial (250 microgrammes/kg) suivi d’une perfusion continue de 2 microgrammes/kg/min. La perfusion est arrêtée 1 heure avant la fin de l’intervention. La fourchette cible de l’ACT est de 170 à 230 secondes (mesurée à l’aide du dispositif Haemotec).
Chez les patients déjà traités par Argatroban, aucune dose bolus n’est nécessaire.
La clairance de l’Argatroban par les membranes à haut flux utilisées pendant l’hémodialyse et l’hémofiltration veino-veineuse continue était cliniquement non significative.
Influence hépatique
Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), une dose initiale de 0,5 microgramme/kg/min est recommandée (voir rubrique 4.4 et rubrique 5.2). Le TCA doit être surveillé étroitement et la posologie doit être ajustée en fonction des indications cliniques. L’argatroban est contre-indiqué chez les patients présentant une altération sévère de la fonction hépatique.
Patients présentant une TIH de type II après une chirurgie cardiaque et patients gravement malades
On dispose de données limitées sur l’utilisation de l’argatroban chez les patients présentant une TIH de type II après une chirurgie cardiaque et les patients gravement malades / patients des unités de soins intensifs (USI) présentant une défaillance (multiple) du système organique. Sur la base de ces données, le traitement pourrait être initié avec un débit de perfusion initial de 0,5 microgramme/kg/min (maximum 10 microgrammes/kg/min) et ajusté à la fourchette cible du TCA de 1,5 à 3,0 fois la valeur de base (sans dépasser 100 secondes).
Chez les patients gravement malades / en unité de soins intensifs présentant une défaillance sévère (multiple) des organes (évaluée par SOFA-II APACHE-II ou des scores comparables), une dose d’entretien réduite est recommandée.
L’état clinique du patient, en particulier les modifications aiguës de la fonction hépatique, doit être pris en compte et la vitesse de perfusion doit être soigneusement ajustée pour maintenir le TCA dans la plage souhaitée.
Une augmentation de la fréquence de surveillance est recommandée pour s’assurer que les valeurs cibles du TCA sont atteintes et maintenues.
Patients atteints de TIH de type II subissant une intervention coronarienne percutanée (ICP)
Des données limitées sont disponibles concernant l’utilisation de l’argatroban chez les patients atteints de TIH de type II subissant une intervention coronarienne percutanée. Sur la base de ces données, lorsqu’il n’y a pas d’alternative, le traitement pourrait être initié avec une dose bolus de 350 microgrammes/kg sur 3 à 5 minutes suivie d’une dose de perfusion de 25 microgrammes/kg/min. L’ACT doit être vérifié 5 à 10 minutes après la fin de la dose bolus. La procédure peut se poursuivre si l’ACT est supérieur à 300 secondes. Si l’ACT est inférieur à 300 sec, une dose bolus supplémentaire de 150 microgrammes/kg doit être administrée, la vitesse de perfusion doit être augmentée à 30 microgrammes/kg/min, et l’ACT doit être vérifié 5 à 10 minutes plus tard. Si l’ACT est supérieur à 450 sec, le débit de perfusion doit être diminué à 15 microgrammes/kg/min et les valeurs de l’ACT doivent être vérifiées 5 à 10 min plus tard. Une fois qu’un ACT thérapeutique entre 300 et 450 sec a été atteint, la dose de perfusion doit être poursuivie pendant toute la durée de la procédure. Les mesures de l’ACT ont été enregistrées à l’aide des appareils Haemotec et Haemochrom.
L’efficacité et la sécurité de l’utilisation de l’argatroban injectable en association avec les inhibiteurs GPIIb/IIIa n’ont pas été établies.
|
Poids corporel (kg) |
Pour ACT 300-450 secondes Posologie initiale 25 mcg/kg/min |
Si ACT <300 secondes Ajustement de la posologie† 30 mcg/kg/min |
Si ACT >450 secondes Ajustement de la posologie 15 mcg/kg/min |
|||||
|
Dose de bolus . (mcg) |
Dose de perfusion (mcg/min) |
Débit de perfusion . (mL/hr) |
Dose de bolus (mcg) |
Dose de perfusion (mcg/min) |
Débit de perfusion (mL/h) |
Dose de perfusion (mcg/min) |
Débit de perfusion (mL/hr) |
|
NOTE : 1 mg/ml = 1000 microgrammes (mcg)/ml
† Une dose supplémentaire en bolus IV de 150 mcg/kg doit être administrée si l’ACT <300 secondes.
On ne dispose pas d’informations posologiques spécifiques sur les patients atteints d’insuffisance hépatique subissant une ICP. Par conséquent, l’utilisation de l’argatroban pour le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique nécessitant une ICP n’est pas recommandée.
Recommandations pour l’utilisation chez les patients prévus pour une conversion à une anticoagulation orale
L’utilisation d’anticoagulants oraux (de type coumarine) doit être retardée jusqu’à la résolution substantielle de la thrombopénie (par exemple plaquettes >100 x 109/l) afin d’éviter les thromboses microvasculaires associées à la coumarine et la gangrène veineuse des membres. La dose d’entretien prévue doit être débutée sans dose de charge.
|
Test PT de type rapide |
Test PT de type Owren |
|
Dans un test PT de type rapide, les recommandations ci-dessous doivent être prises en compte : La co-administration d’Argatroban et d’anticoagulants oraux de type coumarine produit un effet additif sur l’INR lorsque le test PT de type Quick est utilisé. L’INR dépend à la fois de la dose d’Argatroban et de l’indice international de sensibilité (ISI) du réactif de la thromboplastine utilisé. En général, avec des doses d’Argatroban allant jusqu’à 2 microgrammes/kg/min, Argatroban peut être interrompu lorsque l’INR atteint jusqu’à 4 sous traitement combiné. |
Lorsqu’un dosage de type Owren PT est utilisé, les échantillons de plasma sont considérablement dilués avant l’analyse et les recommandations ci-dessous doivent être prises en compte : Les tests in vitro indiquent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif d’Argatroban sur la valeur de l’INR à une concentration plasmatique typique résultant d’une dose d’environ 2 microgrammes/kg/min. Cependant, des concentrations plus élevées d’Argatroban peuvent entraîner une augmentation des valeurs de l’INR. La valeur cible de l’INR lors d’un traitement conjoint doit être celle recommandée pour l’anticoagulant oral seul, c’est-à-dire 2-3. |
Pour les dosages du TP de type Quick et Owren;
La cothérapie d’Argatroban et d’anticoagulants oraux (de type coumarine) est recommandée pendant au moins 5 jours. L’INR doit être mesuré quotidiennement pendant la coadministration d’Argatroban et des anticoagulants oraux. Sous cothérapie, la valeur cible de l’INR doit se situer dans la fourchette thérapeutique selon le type de dosage utilisé (voir ci-dessus) pendant au moins 2 jours avant l’arrêt d’Argatroban.
La mesure de l’INR doit être répétée 4 à 6 heures après l’arrêt d’Argatroban .Si l’INR répété est inférieur à la plage thérapeutique souhaitée, la perfusion d’Argatroban doit être reprise et la procédure répétée quotidiennement jusqu’à ce que la plage thérapeutique souhaitée sous anticoagulants oraux seuls soit atteinte.
Pour des doses supérieures à 2 microgrammes/kg/min, la relation entre l’INR sous anticoagulants oraux seuls ou l’INR sous anticoagulants oraux plus Argatroban est moins prévisible. Avec des doses aussi élevées, la dose d’Argatroban doit être temporairement réduite à 2 microgrammes/kg/min afin d’améliorer la prédiction de l’INR sous anticoagulants oraux seuls (voir ci-dessus). L’INR sous Argatroban et anticoagulants oraux doit être mesuré 4 à 6 heures après la réduction de la dose d’Argatroban.