PHARMACOLOGIE CLINIQUE
La principale action pharmacologique d’Aredia est l’inhibition de la résorption osseuse. Bien que le mécanisme de l’action antirésorptive ne soit pas complètement compris, on pense que plusieurs facteurs contribuent à cette action. Aredia s’adsorbe sur les cristaux de phosphate de calcium (hydroxyapatite) dans l’os et peut bloquer directement la dissolution de ce composant minéral de l’os. Des études in vitro suggèrent également que l’inhibition de l’activité des ostéoclastes contribue à l’inhibition de la résorption osseuse. Dans les études animales, aux doses recommandées pour le traitement de l’hypercalcémie, Aredia inhibe la résorption osseuse apparemment sans inhiber la formation et la minéralisation osseuses. La constatation qu’Aredia inhibe la résorption osseuse accélérée qui résulte de l’hyperactivité des ostéoclastes induite par diverses tumeurs dans les études animales est pertinente pour le traitement de l’hypercalcémie d’origine maligne.
Pharmacocinétique
Des patients cancéreux (n=24) qui présentaient une atteinte osseuse minime ou nulle ont reçu une perfusion intraveineuse de 30, 60 ou 90 mg d’Aredia sur 4 heures et 90 mg d’Aredia sur 24 heures (tableau 1).
Distribution
La rétention corporelle moyenne ± SD du pamidronate a été calculée à 54 ± 16 % de la dose sur 120 heures.
Métabolisme
Le pamidronate n’est pas métabolisé et est exclusivement éliminé par excrétion rénale.
Excrétion
Après administration de 30, 60 et 90 mg d’Aredia sur 4 heures, et de 90 mg d’Aredia sur 24 heures, une moyenne globale ± écart-type de 46 ± 16 % du médicament a été excrétée sous forme inchangée dans les urines en 120 heures. L’excrétion urinaire cumulée était en relation linéaire avec la dose. La demi-vie d’élimination moyenne ± ET est de 28 ± 7 heures. Les clairances totale et rénale moyennes ± ET du pamidronate étaient respectivement de 107 ± 50 ml/min et de 49 ± 28 ml/min. La vitesse d’élimination osseuse n’a pas été déterminée.
Populations particulières
Il n’y a pas de données disponibles sur les effets de l’âge, du sexe ou de la race sur la pharmacocinétique du pamidronate.
Pédiatrie
Le pamidronate n’est pas étiqueté pour une utilisation dans la population pédiatrique.
Insuffisance rénale
La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients cancéreux (n=19) présentant une insuffisance rénale normale et à des degrés divers. Chaque patient a reçu une dose unique de 90 mg d’Aredia en perfusion sur 4 heures. On a constaté que la clairance rénale du pamidronate chez les patients était en étroite corrélation avec la clairance de la créatinine (voir Figure 1). Une tendance à un pourcentage plus faible du médicament excrété sous forme inchangée dans l’urine a été observée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale. Les effets indésirables observés ne se sont pas révélés liés à des modifications de la clairance rénale du pamidronate. Compte tenu de la dose recommandée, 90 mg en perfusion sur 4 heures, une accumulation excessive de pamidronate chez les patients insuffisants rénaux n’est pas anticipée si Aredia est administré sur une base mensuelle.
Figure 1 : clairance rénale du pamidronate en fonction de la clairance de la créatinine chez des patients ayant une fonction rénale normale et altérée. Les lignes représentent la ligne de prédiction moyenne et les intervalles de confiance à 95%.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du pamidronate a été étudiée chez des patients masculins atteints de cancer et présentant un risque de métastases osseuses avec une fonction hépatique normale (n=6) et une dysfonction hépatique légère à modérée (n=7). Chaque patient a reçu une dose unique de 90 mg d’Aredia en perfusion sur 4 heures. Bien qu’il y ait eu une différence statistiquement significative dans la pharmacocinétique entre les patients présentant une fonction hépatique normale et ceux présentant une insuffisance hépatique, cette différence n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente. Les patients atteints d’insuffisance hépatique ont présenté des valeurs moyennes d’ASC (53 %) et de Cmax (29 %) plus élevées, et une diminution de la clairance plasmatique (33 %). Néanmoins, le pamidronate était toujours rapidement éliminé du plasma. Les concentrations du médicament n’étaient pas détectables chez les patients 12 à 36 heures après la perfusion du médicament. Comme Aredia est administré sur une base mensuelle, on ne s’attend pas à une accumulation du médicament. Aucune modification du schéma posologique d’Aredia n’est recommandée pour les patients présentant une anomalie légère ou modérée de la fonction hépatique. Aredia n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.
Interactions médicament-médicament
Il n’existe pas de données pharmacocinétiques humaines concernant les interactions médicamenteuses avec Aredia.
Tableau 1 : Moyenne (SD, CV%) Paramètres pharmacocinétiques du pamidronate chez des patients atteints de cancer (n=6 pour chaque groupe)
| Dose (débit de perfusion) |
Concentration maximale (µg/mL) |
Pourcentage de la dose excrétée dans les urines |
Collecte totale (mL/min) |
Collecte rénale (mL/min) |
| 30 mg (4 h) |
0.73 (0.14, 19.1%) |
43.9 (14.0,31.9%) |
136 (44, 32.4%) |
58 (27, 46.5%) |
| 60 mg (4 h) |
1,44 (0,57, 39,6%) |
47,4 (47,4, 54,4%) |
88 (56, 63,6%) |
42 (28, 66.7%) |
| 90 mg (4 h) |
2,61 (0,74, 28,3%) |
45,3 (25,8, 56,9%) |
103 (37, 35,9%) |
44 (16, 36.4%) |
| 90 mg (24 h) |
1,38 (1,97, 142,7%) |
47,5 (10,2,21,5%) |
101 (58, 57,4%) |
52 (42, 80.8%) |
Après administration intraveineuse de pamidronate radiomarqué chez le rat, environ 50 à 60% du composé a été rapidement adsorbé par l’os et lentement éliminé de l’organisme par les reins. Chez les rats ayant reçu des injections bolus de 10 mg/kg d’Aredia radiomarqué, environ 30 % du composé a été retrouvé dans le foie peu de temps après l’administration et a ensuite été redistribué dans l’os ou éliminé par les reins en 24-48 heures. Des études sur des rats ayant reçu une injection d’Aredia radiomarqué ont montré que le composé était rapidement éliminé de la circulation et absorbé principalement par les os, le foie, la rate, les dents et le cartilage trachéal. La radioactivité a été éliminée de la plupart des tissus mous en 1 à 4 jours ; elle était détectable dans le foie et la rate pendant 1 et 3 mois, respectivement ; et elle est restée élevée dans les os, la trachée et les dents pendant 6 mois après l’administration. L’absorption osseuse s’est produite de façon préférentielle dans les zones à fort renouvellement osseux. La phase terminale de la demi-vie d’élimination dans l’os a été estimée à environ 300 jours.
Pharmacodynamique
On a noté que les taux de phosphate sérique diminuaient après l’administration d’Aredia, probablement en raison d’une diminution de la libération de phosphate par les os et d’une augmentation de l’excrétion rénale lorsque les taux de parathormone, qui sont habituellement supprimés dans l’hypercalcémie associée à une tumeur maligne, reviennent vers la normale. Un traitement phosphaté a été administré chez 30 % des patients en réponse à une diminution des taux de phosphate sérique. Les taux de phosphate sont généralement revenus vers la normale dans les 7 à 10 jours.
Les rapports calcium/créatinine urinaire et hydroxyproline/créatinine urinaire diminuent et reviennent généralement à la normale ou en dessous de la normale après le traitement par Aredia. Ces changements se produisent au cours de la première semaine après le traitement, tout comme les diminutions des taux de calcium sérique, et sont cohérents avec une action pharmacologique antirésorptive.
Hypercalcémie de malignité
L’hyperactivité ostéoclastique entraînant une résorption osseuse excessive est le dérèglement pathophysiologique sous-jacent dans la maladie osseuse métastatique et l’hypercalcémie de malignité. La libération excessive de calcium dans le sang lors de la résorption osseuse entraîne une polyurie et des troubles gastro-intestinaux, avec une déshydratation progressive et une diminution du taux de filtration glomérulaire. Ceci entraîne à son tour une augmentation de la résorption rénale du calcium, mettant en place un cycle d’aggravation de l’hypercalcémie systémique. La correction de la résorption osseuse excessive et l’administration adéquate de liquides pour corriger les déficits volumiques sont donc essentielles à la prise en charge de l’hypercalcémie.
La plupart des cas d’hypercalcémie associée à une tumeur maligne surviennent chez des patients atteints de cancer du sein, de tumeurs à cellules squameuses du poumon ou de la tête et du cou, de carcinome à cellules rénales et de certaines hémopathies malignes, comme le myélome multiple et certains types de lymphomes. Quelques tumeurs malignes moins courantes, notamment les tumeurs productrices de peptide intestinal vasoactif et le cholangiocarcinome, ont une incidence élevée d’hypercalcémie comme complication métabolique. Les patients qui présentent une hypercalcémie d’origine maligne peuvent généralement être divisés en deux groupes, selon le mécanisme physiopathologique en cause.
Dans l’hypercalcémie humorale, les ostéoclastes sont activés et la résorption osseuse est stimulée par des facteurs tels que la protéine liée à l’hormone parathyroïdienne, qui sont élaborés par la tumeur et circulent dans le système. L’hypercalcémie humorale survient généralement dans les tumeurs malignes à cellules squameuses du poumon ou de la tête et du cou ou dans les tumeurs génito-urinaires telles que le carcinome rénal ou le cancer de l’ovaire. Les métastases squelettiques peuvent être absentes ou minimes chez ces patients.
L’invasion extensive de l’os par les cellules tumorales peut également entraîner une hypercalcémie due à des produits tumoraux locaux qui stimulent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Les tumeurs couramment associées à une hypercalcémie à médiation locale comprennent le cancer du sein et le myélome multiple.
Les taux de calcium sérique total chez les patients qui présentent une hypercalcémie d’origine maligne peuvent ne pas refléter la gravité de l’hypercalcémie, car une hypoalbuminémie concomitante est souvent présente. Idéalement, les taux de calcium ionisé devraient être utilisés pour diagnostiquer et suivre les états d’hypercalcémie ; cependant, ils ne sont pas couramment ou rapidement disponibles dans de nombreuses situations cliniques. Par conséquent, l’ajustement de la valeur du calcium sérique total pour les différences de taux d’albumine est souvent utilisé à la place de la mesure du calcium ionisé ; plusieurs nomogrammes sont utilisés pour ce type de calcul (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).
Essais cliniques
Dans un essai clinique à double insu, 52 patients présentant une hypercalcémie d’origine maligne ont été recrutés pour recevoir 30 mg, 60 mg ou 90 mg d’Aredia en perfusion intraveineuse unique de 24 heures si leur calcémie corrigée était ≥ 12.0 mg/dL après 48 heures d’hydratation saline.
La calcémie moyenne corrigée par rapport à la ligne de base pour les groupes 30 mg, 60 mg et 90 mg était respectivement de 13,8 mg/dL, 13,8 mg/dL et 13,3 mg/dL.
La majorité des patients (64 %) présentait une diminution de la calcémie corrigée par l’albumine 24 heures après le début du traitement. Les taux moyens de calcium sérique corrigés aux jours 2 à 7 après l’initiation du traitement par Aredia étaient significativement réduits par rapport aux valeurs de base dans les trois groupes de dosage. Par conséquent, 7 jours après le début du traitement par Aredia, 40 %, 61 % et 100 % des patients recevant 30 mg, 60 mg et 90 mg d’Aredia, respectivement, présentaient des taux de calcium sérique corrigés normaux. De nombreux patients (33%-53%) dans les groupes posologiques de 60 mg et 90 mg ont continué à présenter des taux de calcium sérique corrigés normaux, ou une réponse partielle ( ≥ 15% de diminution du calcium sérique corrigé par rapport à la ligne de base), au jour 14.
Dans un second essai clinique contrôlé en double aveugle, 65 patients atteints de cancer qui présentaient des taux de calcium sérique corrigés de ≥ 12.0 mg/dL après au moins 24 heures d’hydratation saline ont été randomisés pour recevoir soit 60 mg d’Aredia en perfusion intraveineuse unique de 24 heures, soit 7,5 mg/kg d’étidronate disodique en perfusion intraveineuse de 2 heures par jour pendant 3 jours. Trente patients ont été randomisés pour recevoir Aredia et 35 pour recevoir l’étidronate disodique.
La calcémie moyenne corrigée par rapport aux valeurs de base pour les groupes Aredia 60 mg et étidronate disodique était de 14.6 mg/dL et 13,8 mg/dL, respectivement.
Au jour 7, 70 % des patients du groupe Aredia et 41 % des patients du groupe étidronate disodique avaient des taux de calcium sérique corrigés normaux (P < 0,05). Lorsque les répondeurs partiels ( ≥ 15% de diminution de la calcémie par rapport à la ligne de base) étaient également inclus, les taux de réponse étaient de 97% pour le groupe Aredia et de 65% pour le groupe étidronate disodique (P < 0,01). La calcémie moyenne corrigée pour les groupes Aredia et étidronate disodique a diminué par rapport aux valeurs initiales pour atteindre 10,4 et 11,2 mg/dL, respectivement, au jour 7. Au jour 14, 43 % des patients du groupe Aredia et 18 % des patients du groupe étidronate disodique présentaient toujours des taux de calcium sérique corrigés normaux, soit le maintien d’une réponse partielle. Pour les répondeurs des groupes Aredia et étidronate disodique, la durée médiane de la réponse était similaire (7 et 5 jours, respectivement). L’évolution dans le temps de l’effet sur le calcium sérique corrigé est résumée dans le tableau suivant.
Changement du calcium sérique corrigé selon le temps écoulé depuis le début du traitement
| Temps (hr) | Changement moyen par rapport à la ligne de base du calcium sérique corrigé (mg/dL) | ||
| Aredia® | Etidronate disodique | P-Valeur1 | |
| Ligne de base | 14.6 | 13.8 | |
| 24 | -0.3 | -0.5 | |
| 48 | -1.5 | -1.1 | |
| 72 | -2.6 | -2.0 | |
| 96 | -3.5 | -2.0 | < 0.01 |
| 168 | -4.1 | -2.5 | < 0.01 |
| 1 Comparaison entre les groupes de traitement | |||
Dans un troisième essai multicentrique, randomisé, en parallèle et en double aveugle, un groupe de 69 patients cancéreux présentant une hypercalcémie a été recruté pour recevoir 60 mg d’Aredia en perfusion de 4 ou 24 heures, qui a été comparé à un groupe recevant une solution saline. Les patients qui présentaient un taux de calcium sérique corrigé de ≥ 12,0 mg/dL après 24 heures d’hydratation saline étaient éligibles pour cet essai.
Les taux de calcium sérique corrigé moyen de base pour la perfusion de 4 heures d’Aredia 60-mg, la perfusion de 24 heures d’Aredia 60-mg et la perfusion saline étaient de 14.
Au jour 7 après le début du traitement, 78 %, 61 % et 22 % des patients présentaient des taux de calcium sérique corrigés normaux pour la perfusion de 60 mg sur 4 heures, la perfusion de 60 mg sur 24 heures et la perfusion de solution saline, respectivement. Au jour 14, 39% des patients du groupe Aredia 60-mg en perfusion de 4 heures et 26% des patients du groupe Aredia 60-mg en perfusion de 24 heures avaient des taux de calcium sérique corrigés normaux ou le maintien d’une réponse partielle.
Pour les répondeurs, la durée médiane des réponses complètes était de 4 jours et de 6.5 jours pour Aredia 60-mg en perfusion de 4 heures et Aredia 60-mg en perfusion de 24 heures, respectivement.
Dans les trois essais, les patients traités par Aredia ont présenté des taux de réponse similaires en présence ou en l’absence de métastases osseuses. L’administration concomitante de furosémide n’a pas affecté les taux de réponse.
Trente-deux patients présentant une hypercalcémie récurrente ou réfractaire d’origine maligne ont reçu un second traitement de 60 mg d’Aredia sur une période de 4 ou 24 heures. Parmi eux, 41 % ont présenté une réponse complète et 16 % une réponse partielle au retraitement, et ces répondeurs ont présenté une baisse d’environ 3 mg/dL de la calcémie corrigée moyenne 7 jours après le retraitement.
Dans un quatrième essai multicentrique, randomisé, en double aveugle, 103 patients atteints de cancer et d’hypercalcémie (calcémie corrigée ≥ 12,0 mg/dL) ont reçu 90 mg d’Aredia en perfusion de 2 heures. Le taux de calcium sérique corrigé moyen au départ était de 14,0 mg/dL. Les patients n’étaient pas tenus de recevoir une hydratation IV avant l’administration du médicament, mais tous les sujets ont reçu au moins 500 ml d’hydratation saline IV en même temps que la perfusion de pamidronate. Au jour 10 après la perfusion du médicament, 70 % des patients présentaient une calcémie corrigée normale ( < 10,8 mg/dL).
Maladie de Paget
La maladie osseuse de Paget (ostéite déformante) est une maladie idiopathique caractérisée par des zones focales chroniques de destruction osseuse compliquées par une réparation osseuse excessive concomitante, affectant un ou plusieurs os. Ces changements se traduisent par des os épaissis mais affaiblis qui peuvent se fracturer ou se déformer sous la contrainte. Les signes et les symptômes peuvent être des douleurs osseuses, des déformations, des fractures, des troubles neurologiques résultant du piégeage des nerfs crâniens et rachidiens et de la compression de la moelle épinière et du tronc cérébral, une augmentation du débit cardiaque vers l’os concerné, une augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline (reflétant une formation osseuse accrue) et/ou de l’excrétion urinaire d’hydroxyproline (reflétant une résorption osseuse accrue).
Essais cliniques
Dans un essai clinique en double aveugle, 64 patients atteints de la maladie osseuse de Paget modérée à sévère ont été recrutés pour recevoir 5 mg, 15 mg ou 30 mg d’Aredia en perfusion unique de 4 heures pendant 3 jours consécutifs, pour des doses totales de 15 mg, 45 mg et 90 mg d’Aredia.
Les taux sériques moyens de phosphatase alcaline de base étaient de 1 409 U/L, 983 U/L et 1 085 U/L, et les rapports urinaires moyens de base hydroxyproline/créatinine étaient de 0,25, 0,19 et 0,19 pour les groupes 15 mg, 45 mg et 90 mg, respectivement.
Les effets d’Aredia sur la phosphatase alcaline sérique (SAP) et les rapports hydroxyproline/créatinine urinaires (UOHP/C) sont résumés dans le tableau suivant.
Pourcentage de patients présentant des diminutions significatives en % du SAP et de l’UOHP/C
| SAP | UOHP/C | |||||
| %. Diminution | 15 mg | 45 mg | 90 mg | 15 mg | 45 mg | 90 mg |
| ≥ 50 | 26 | . 33 | 60 | 15 | 47 | 72 |
| ≥ 30 | 40 | 65 | 83 | 35 | 57 | 85 |
Les diminutions médianes maximales en pourcentage par rapport à la ligne de base de la phosphatase alcaline sérique et des rapports hydroxyproline/créatinine urinaires étaient de 25%, 41%, et 57%, et 25%, 47%, et 61% pour les groupes 15 mg, 45 mg, et 90 mg, respectivement. Le délai médian de réponse ( diminution ≥ 50 %) pour la phosphatase alcaline sérique était d’environ 1 mois pour le groupe 90-mg, et la durée de la réponse variait de 1 à 372 jours.
Aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement, ni aucun changement statistiquement significatif par rapport à la ligne de base n’a été observé pour la réponse à la douleur osseuse, la mobilité et l’évaluation globale dans les groupes 45-mg et 90-mg. Une amélioration des lésions radiologiques est survenue chez certains patients du groupe 90 mg.
Vingt-cinq patients atteints de la maladie de Paget ont été traités par 90 mg d’Aredia. Parmi eux, 44% avaient une diminution ≥ 50% de la phosphatase alcaline sérique par rapport à la ligne de base après le traitement, et 39% avaient une diminution ≥ 50% du rapport hydroxyproline/créatinine urinaire par rapport à la ligne de base après le traitement.
Métastases osseuses ostéolytiques du cancer du sein et lésions ostéolytiques du myélome multiple
Les métastases osseuses ostéolytiques surviennent fréquemment chez les patients atteints de myélome multiple ou de cancer du sein. Ces cancers démontrent un phénomène connu sous le nom d’ostéotropisme, ce qui signifie qu’ils possèdent une affinité extraordinaire pour les os. La distribution des métastases osseuses ostéolytiques dans ces cancers est principalement dans le squelette axial, en particulier la colonne vertébrale, le bassin et les côtes, plutôt que dans le squelette appendiculaire, bien que les lésions dans le fémur proximal et l’humérus ne soient pas rares. Cette répartition est similaire à celle de la moelle osseuse rouge dans laquelle la lenteur du flux sanguin favorise peut-être la fixation des cellules métastatiques. Le rapport surface/volume de l’os trabéculaire est beaucoup plus élevé que celui de l’os cortical et, par conséquent, les processus pathologiques ont tendance à se produire de manière plus florissante dans l’os trabéculaire que dans les sites de tissu cortical.
Ces changements osseux peuvent aboutir à ce que les patients présentent des signes de destruction ostéolytique du squelette entraînant des douleurs osseuses sévères qui nécessitent soit une radiothérapie, soit des analgésiques narcotiques (ou les deux) pour le soulagement symptomatique. Ces changements provoquent également des fractures pathologiques des os du squelette axial et appendiculaire. Les fractures squelettiques axiales des corps vertébraux peuvent entraîner une compression de la moelle épinière ou un affaissement des corps vertébraux avec des complications neurologiques importantes. De plus, les patients peuvent présenter un ou des épisodes d’hypercalcémie.
Essais cliniques
Dans un essai en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo, 392 patients atteints de myélome multiple avancé ont été recrutés pour recevoir Aredia ou un placebo en plus de leur traitement antimyélomateux sous-jacent afin de déterminer l’effet d’Aredia sur la survenue d’événements liés au squelette (SRE). Les SRE ont été définis comme des épisodes de fractures pathologiques, de radiothérapie osseuse, de chirurgie osseuse et de compression de la moelle épinière. Les patients ont reçu 90 mg d’Aredia ou un placebo en perfusion intraveineuse mensuelle de 4 heures pendant 9 mois. Sur les 392 patients, 377 ont été évaluables pour l’efficacité (196 Aredia, 181 placebo). La proportion de patients développant un ERS était significativement plus faible dans le groupe Aredia (24% vs 41%, PO.001), et le taux moyen de morbidité squelettique (#ERS/an) était significativement plus faible pour les patients Aredia que pour les patients placebo (moyenne : 1,1 vs 2,1, P < .02). Les délais d’apparition du premier ERS, de la première fracture pathologique et de l’irradiation des os étaient significativement plus longs dans le groupe Aredia (P=0,001, 0,006 et 0,046, respectivement). De plus, moins de patients du groupe Aredia ont souffert d’une fracture pathologique (17 % contre 30 %, P= 0,004) ou ont eu besoin d’une irradiation osseuse (14 % contre 22 %, P= 0,049).
De plus, des diminutions des scores de douleur par rapport à la ligne de base ont été observées lors de la dernière mesure chez les patients du groupe Aredia présentant une douleur au départ (P= 0,026), mais pas dans le groupe placebo. Lors de la dernière mesure, une aggravation par rapport à la ligne de base a été observée dans le groupe placebo pour la variable de qualité de vie Spitzer (P < .001) et le statut de performance ECOG (P < .011) alors qu’aucune détérioration significative par rapport à la ligne de base n’a été observée dans ces paramètres chez les patients traités par Aredia.*
Après 21 mois, la proportion de patients présentant un événement squelettique est restée significativement plus faible dans le groupe Aredia que dans le groupe placebo (P=.015). De plus, le taux moyen de morbidité squelettique (#SRE/an) était de 1,3 vs 2,2 pour les patients Aredia par rapport aux patients placebo (P=.008), et le délai avant le premier SRE était significativement plus long dans le groupe Aredia par rapport au placebo (P=.016). Moins de patients traités par Aredia ont subi des fractures vertébrales pathologiques (16 % vs 27 %, P=.005). La survie de l’ensemble des patients n’était pas différente entre les groupes de traitement.
Deux essais en double aveugle, randomisés, contrôlés par placebo ont comparé la sécurité et l’efficacité de 90 mg d’Aredia en perfusion sur 2 heures toutes les 3 à 4 semaines pendant 24 mois à celles du placebo dans la prévention des SRE chez des patientes atteintes d’un cancer du sein présentant des métastases osseuses ostéolytiques et ayant une ou plusieurs métastases à prédominance lytique d’au moins 1 cm de diamètre : l’un chez des patientes traitées par une chimiothérapie antiméoplastique et le second chez des patientes traitées par une hormonothérapie antinéoplasique au début de l’essai.
382 patients recevant une chimiothérapie ont été randomisés, 185 à Aredia et 197 à un placebo. 372 patients recevant une hormonothérapie ont été randomisés, 182 pour Aredia et 190 pour le placebo. Toutes les patientes sauf trois étaient évaluables pour l’efficacité. Les patients ont été suivis pendant 24 mois de traitement ou jusqu’à ce qu’ils quittent l’étude. La durée médiane du suivi était de 13 mois chez les patientes sous chimiothérapie et de 17 mois chez les patientes sous hormonothérapie. Vingt-cinq pour cent des patients de l’étude sur la chimiothérapie et 37 % des patients de l’étude sur l’hormonothérapie ont reçu Aredia pendant 24 mois. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous :
| Patients atteints de cancer du sein Recevant une chimiothérapie |
Patients atteints de cancer du sein Recevant une hormonothérapie |
|||||||||||
| Tout SRE | Radiothérapie | Fractures | Tout SRE | Radiothérapie | Fractures | |||||||
| A | P | A | P | A | . P | A | P | A | P | A | P | |
| N | 185 | 195 | 185 | 195 | 185 | 195 | 182 | 189 | 182 | 189 | 182 | 189 |
| Taux de morbidité squelettique (#SRE/an) Moyenne |
2.5 | 3.7 | 0.8 | 1.3 | 1.6 | 2.2 | 2.4 | 3.6 | 0,6 | 1,2 | 1,6 | 2,2 |
| P-Valeur | < .001 | < .001† | .018* | .021 | .013† | .040† | ||||||
| Proportion de patients ayant un SRE | 46% | 65% | 28% | 45% | 36% | 49% | 55% | 63% | 31% | 40% | 45% | 55% |
| P-Value | < .001 | < .001† | .014† | .094 | .058† | .054† | ||||||
| Délai médian avant la SRE (mois) | 13,9 | 7,0 | NR** | 14.2 | 25,8 | 13,3 | 10,9 | 7,4 | NR** | 23,4 | 20,6 | 12.8 |
| P-Value | < .001 | < .001† | .009† | .118 | .016† | .113† | ||||||
| †Les fractures et l’irradiation des os étaient deux des nombreux critères d’évaluation secondaires. La signification statistique de ces analyses peut être surestimée car de nombreuses analyses ont été réalisées. **NR = Non atteint. |
||||||||||||
La réponse aux lésions osseuses a été évaluée par radiographie au début de l’étude et à 3, 6 et 12 mois. Le taux de réponse complète + partielle était de 33% chez les patients Aredia et de 18% chez les patients placebo traités par chimiothérapie (P=0,001). Aucune différence n’a été observée entre Aredia et le placebo chez les patients traités par hormones.
Les scores de douleur et d’analgésie, l’état de performance ECOG et l’indice de qualité de vie Spitzer ont été mesurés au début de l’étude et périodiquement pendant les essais. Les changements entre la ligne de base et la dernière mesure reportée sont présentés dans le tableau suivant :
Changement moyen (Δ) par rapport à la ligne de base à la dernière mesure
| Petites patientes atteintes de cancer du sein recevant une chimiothérapie |
Petites patientes atteintes de cancer du sein recevant une hormonothérapie |
|||||||||
| Aredia® | Placebo | A vs P | Aredia® | Placebo | A vs P | |||||
| N | Moyenne Δ | N | Moyenne Δ | P-Valeur* | N | Moyenne Δ | N | Moyenne Δ | P-Value* | |
| Score de douleur | 175 | +0.93 | 183 | +1.69 | .050 | 173 | +0.50 | 179 | +1,60 | .007 |
| Score analgésique | 175 | +0,74 | 183 | +1,55 | .009 | 173 | +0.90 | 179 | +2,28 | < .001 |
| ECOG PS | 178 | +0,81 | 186 | +1,19 | .002 | 175 | +0.95 | 182 | +0,90 | .773 |
| Spitzer QOL | 177 | -1,76 | 185 | -2,21 | .103 | 173 | -1.86 | 181 | -2,05 | ,409 |
| Les diminutions de la douleur, des scores analgésiques et de l’ECOG PS, et les augmentations de la QDV de Spitzer indiquent une amélioration par rapport à la situation initiale. *La signification statistique des analyses de ces critères secondaires de la douleur, de la qualité de vie et du statut de performance dans les trois essais peut être surestimée car de nombreuses analyses ont été réalisées. |
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Toxicologie animale
Chez les rats et les chiens, une néphropathie a été associée à l’administration intraveineuse (bolus et perfusion) de pamidronate.
Deux études de perfusion intraveineuse de 7 jours ont été menées chez le chien dans lesquelles le pamidronate a été administré pendant 1, 4 ou 24 heures à des doses de 1 à 20 mg/kg pendant un maximum de 7 jours. Dans la première étude, le composé a été bien toléré à la dose de 3 mg/kg (1,7 x la plus forte dose recommandée chez l’homme pour une perfusion intraveineuse unique) lorsqu’il était administré pendant 4 ou 24 heures, mais des observations rénales telles que des taux élevés d’azote uréique sanguin et de créatinine et une nécrose tubulaire rénale sont apparues lorsque la dose de 3 mg/kg était perfusée pendant 1 heure et à des doses ≥ 10 mg/kg. Dans la deuxième étude, une légère nécrose tubulaire rénale a été observée chez 1 homme à la dose de 1 mg/kg lorsqu’elle a été perfusée pendant 4 heures. Les autres résultats comprenaient des taux élevés d’azote uréique sanguin chez plusieurs animaux traités et une dilatation et/ou une inflammation des tubules rénaux à ≥ 1 mg/kg après chaque temps de perfusion.
Le paramidronate a été administré à des rats à des doses de 2, 6 et 20 mg/kg et à des chiens à des doses de 2, 4, 6 et 20 mg/kg en perfusion d’une heure, une fois par semaine, pendant 3 mois suivis d’une période de récupération d’un mois. Chez le rat, une néphrotoxicité a été observée à ≥ 6 mg/kg et comprenait une augmentation des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine ainsi qu’une dégénérescence et une nécrose tubulaires. Ces résultats étaient toujours présents à 20 mg/kg à la fin de la période de récupération. Chez le chien, la moribondité/mort et la toxicité rénale sont apparues à la dose de 20 mg/kg, de même que les observations rénales d’élévation des taux d’azote uréique sanguin et de créatinine à ≥ 6 mg/kg et de dégénérescence tubulaire rénale à ≥ 4 mg/kg. Les modifications rénales étaient partiellement réversibles à 6 mg/kg. Dans les deux études, le niveau de dose qui n’a produit aucun effet rénal indésirable a été considéré comme étant de 2 mg/kg (1,1 x HRHD pour une perfusion intraveineuse unique).