Approches fondées sur des données probantes pour la prise en charge des nausées et des vomissements en début de grossesse

Traitements pharmacologiques

Plusieurs catégories de produits pharmaceutiques, seuls ou en association, sont utilisés pour traiter les NVG. Ces catégories de médicaments, fondées sur différents mécanismes d’action (figure 3), comprennent les vitamines, les antihistaminiques, les anticholinergiques, les antagonistes de la dopamine, les phénothiazines (qui antagonisent les récepteurs de la dopamine dans le SNC), les butyrophénones, les antagonistes de la sérotonine et les corticostéroïdes. Les doses et les horaires courants sont indiqués dans le tableau 1. Tous les médicaments doivent faire l’objet d’une évaluation de leur sécurité et de leur efficacité avant d’être recommandés dans la pratique clinique et sont présentés ici dans l’ordre habituel d’utilisation dans la pratique clinique. La Food and Drug Administration (FDA) américaine classe les médicaments en fonction des preuves de leur sécurité pendant la grossesse ; ces classements sont résumés dans le tableau 2. Comme la vitamine B6 est souvent utilisée seule ou en complément d’autres traitements pharmacologiques, elle est examinée en premier.

Vitamine B6

La pyridoxine (vitamine B6), vitamine hydrosoluble et coenzyme essentielle dans la voie du métabolisme des folates, a été référencée pour la première fois dans le traitement des NVG en 1942. Le mécanisme d’action de la pyridoxine sur les nausées est inconnu. Aucun risque tératogène n’a été associé à l’utilisation de la pyridoxine et elle est considérée par la FDA comme un médicament de catégorie A pour la grossesse. Deux ECR ont révélé que l’utilisation régulière de la pyridoxine est efficace pour diminuer la gravité des nausées mais n’a aucun effet sur la fréquence des épisodes de vomissement. Vutyvanich et al. ont comparé les effets d’une dose de 25 mg par jour de pyridoxine à ceux d’un placebo (N = 336) et ont constaté qu’après 5 jours de traitement, les scores moyens de nausée étaient plus bas chez les femmes du groupe d’intervention (2,9 ± 2,2 contre 2,0 ± 2,7, respectivement ; P = 0,008), mais qu’il n’y avait pas de différence dans le nombre d’épisodes de vomissement. Sahakian et al. ont randomisé 59 femmes à une dose de 75 mg de pyridoxine par jour par rapport à un placebo et ont comparé la sévérité des nausées sur une échelle visuelle analogique après 72 heures de traitement. Les femmes du groupe d’intervention qui ont signalé des nausées sévères avant le traitement ont signalé des nausées moins intenses que celles qui ont pris un placebo (différence moyenne du score de nausées, 4,3 ± 2,1 contre 1,8 ± 2,2 ; P ≤ 0,01), mais il n’y avait pas de différence significative dans les scores de nausées pour les femmes qui ont signalé des nausées modérées ou légères au début de l’essai. Cet essai a également révélé une diminution significative des vomissements chez les femmes qui ont pris la pyridoxine par rapport à celles qui ont pris le placebo (nombre de femmes qui vomissaient encore à 72 heures, 8 sur 31 contre 15 sur 28 ; P ≤,05). La pyridoxine en monothérapie est donc utile pour diminuer la sévérité des nausées et peut avoir un effet léger sur les vomissements. Le bénéfice thérapeutique de la pyridoxine est probablement lié à la dose.

La dose efficace de pyridoxine pour le traitement des NVG, basée sur les doses utilisées dans les études réalisées à ce jour, est de 30 à 75 mg par jour, ce qui est supérieur à l’apport quotidien recommandé pour les femmes enceintes ou allaitantes (1,9 et 2,0 mg, respectivement). Bien qu’il n’y ait pas eu d’études dirigées à grande échelle sur la sécurité de la pyridoxine seule, cette vitamine était un ingrédient d’un médicament appelé Bendectin, et des évaluations approfondies de ce médicament n’ont montré aucune preuve de tératogenèse. Ces études ont indiqué que des doses de pyridoxine allant jusqu’à 40 mg par jour sont sûres. Des études plus récentes portant sur des doses de pyridoxine allant jusqu’à 75 mg n’ont montré aucune preuve de tératogénèse, mais la taille des échantillons était trop faible pour que la possibilité de tératogénèse puisse être définitivement écartée. Il a été démontré que la pyridoxine peut causer des problèmes neurologiques chez les adultes lorsqu’elle est prise à des doses excessives. La détermination de la dose optimale pendant la grossesse est encore nécessaire.

Antihistaminiques

Les antihistaminiques bloquent les récepteurs de l’histamine à la fois dans le système vestibulaire (récepteurs H1) et dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs (récepteurs H2). Ces agents constituent le traitement médicamenteux de première intention le plus largement utilisé chez les femmes souffrant de NVG. La diphénhydramine (Benadryl) et la doxylamine (comprimés Unisom) peuvent être obtenues sans ordonnance. Il y a eu plus de 20 essais contrôlés de divers antihistaminiques et, fait intéressant, les femmes qui sont exposées aux antihistaminiques au cours du premier trimestre de la grossesse ont un risque légèrement inférieur de malformations majeures et mineures par rapport aux femmes qui n’ont pas été exposées aux antihistaminiques pendant la grossesse (OR, 0,76 ; IC à 95 %, 0,60-0,94).

Les données regroupées de 7 ECR qui ont évalué l’efficacité de divers antihistaminiques ont trouvé qu’ils réduisaient significativement les vomissements (risque relatif = 0,34 ; IC à 95%, 0,27-0,43), mais les essais ont utilisé plusieurs antihistaminiques différents avec des doses différentes, de sorte qu’il n’est pas clair quel régime est le plus efficace sur la base des études. En résumé, bien que les antihistaminiques soient à la fois sûrs et efficaces, leur utilité est limitée par un profil d’effets secondaires indésirables. Comme les antihistaminiques provoquent souvent de la somnolence, de nombreuses femmes ne peuvent ou ne veulent pas prendre ces médicaments tout au long de la journée. Aucune étude à ce jour n’a évalué la sécurité ou l’efficacité des antihistaminiques non sédatifs (par ex, loratadine , cetirizine ou fexofenadine ) pour le traitement des NVG.

Anticholinergiques

Bien que la scopolamine ait été largement utilisée pour traiter le mal des transports chez les personnes non enceintes et qu’elle se soit récemment avérée bénéfique pour réduire les nausées après une césarienne, son efficacité ou son innocuité n’a pas été étudiée pour le traitement des NVG. Cependant, une étude épidémiologique sur les effets tératogènes des médicaments a noté une exposition à la scopolamine au cours du premier trimestre chez 309 femmes sans que des effets tératogènes soient mis en évidence. Le seul médicament anticholinergique utilisé pour traiter les NVP a été la dicyclomine (Bentyl), dont il sera question dans l’histoire de la Bendectine.

Bendectin

La Bendectin, une combinaison de dicyclomine, de succinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine, a été approuvée par la FDA pour traiter les NVP et introduite sur le marché américain en 1956. En 1976, la dicyclomine a été retirée parce que des études ont révélé qu’elle n’avait pas d’effet/efficacité indépendant, et Bendectin a été reformulé pour contenir 10 mg de doxylamine et 10 mg de pyridoxine dans une formulation à prendre trois ou quatre fois par jour. La Bendectine a été utilisée par 25 à 30 % des femmes enceintes aux États-Unis dans les années 1970. Au début des années 1980, des poursuites judiciaires alléguant que la Bendectine avait des effets tératogènes ont eu lieu, suivies d’une vaste couverture médiatique. Le médicament a été volontairement retiré du marché américain en juin 1983 par le fabricant. Malgré le retrait du marché américain, la même formulation que celle de la Bendectine est commercialisée sous différents noms de marque et continue d’être utilisée en Europe et au Canada.

C’est une histoire malheureuse, car la Bendectine s’est avérée à la fois sûre et efficace. Dans les analyses sommaires, le RR regroupé pour la malformation fœtale est de 0,98 (IC à 95 %, 0,93-1,02), et l’efficacité de Bendectin dans le traitement des NVP (en résumant 2 ECR) a un RR de 0,53 (IC à 95 %, 0,41-0,68). Kutcher et al. ont comparé la prévalence des ventes de Bendectin avec les anomalies congénitales et les taux d’hospitalisation pour l’HG sur une période de 20 ans (1974-1994) et ont constaté que lorsque Bendectin a été retiré du marché, les taux d’anomalies congénitales sont restés inchangés, mais que les taux d’hospitalisation pour l’HG ont augmenté de façon spectaculaire (Figure 4). En 1999, la FDA a publié une déclaration consultative indiquant que le Bendectin n’avait pas été retiré du marché parce qu’il était dangereux ou inefficace et a invité les sociétés à soumettre à nouveau des demandes pour des formulations similaires. Cependant, aucune société pharmaceutique n’a soumis de demande de nouveau médicament à ce jour.

Les ingrédients qui étaient dans le Bendectin sont en vente libre aux États-Unis. Les femmes peuvent obtenir de la doxylamine (Unisom SleepTabs) en comprimés de 25 mg et de la vitamine B6 en comprimés de 25 ou 50 mg (à noter que les Unisom SleepGels contiennent de la diphénhydramine et non de la doxylamine). Il existe plusieurs schémas posologiques possibles, dont aucun n’a été étudié en profondeur. La formulation originale de Bendectin était constituée de 10 mg de pyridoxine et de 10 mg de doxylamine combinés dans un seul comprimé qui pouvait être pris jusqu’à 4 fois par jour. On peut se rapprocher de cette posologie en utilisant un demi-comprimé de doxylamine deux fois dans la journée et un comprimé de doxylamine le soir, avec un comprimé de 25 mg de pyridoxine (vitamine B6) 3 fois par jour. Comme les études sur l’efficacité de la pyridoxine ont utilisé 25 mg 3 fois par jour pour un total de 75 mg par jour, on peut utiliser un comprimé de 25 mg ou un comprimé de 50 mg coupé en deux. Une étude sur la formulation canadienne de Bendectin a révélé que les femmes qui prennent des doses sous-optimales ont des niveaux plus élevés de nausées. Dans cette étude, 40 mg de pyridoxine avec 40 mg de doxylamine par jour était le schéma posologique optimal pour traiter les NVP légers à modérés.

Antagonistes de la dopamine

Les phénothiazines, les benzamides et les butyrophénones sont les trois classes de médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine. Les principaux médicaments utilisés pour les NVP sont la prométhazine (Phenergan), la prochlorpemazine (Compazine), le métoclopramide (Reglan) et le dropéridol (Inapsine).

Prométhazine et prochlorpemazine Les phénothiazines prométhazine et prochlorpemazine antagonisent les récepteurs de la dopamine (D2) dans la zone de déclenchement des chimiorécepteurs du SNC et ont également un effet modeste sur les récepteurs H1. Il n’y a pas de preuve d’un risque accru d’effets tératogènes secondaires à l’utilisation de ces médicaments, et ils font partie de la catégorie de grossesse C de la FDA.

Les phénothiazines sont plus efficaces que les antihistaminiques pour prévenir ou soulager les vomissements. Trois ECR ont évalué l’efficacité des phénothiazines pour les NVG sévères (N ≈ 400). Divers médicaments ont été utilisés, mais lorsque les résultats ont été regroupés, le RR pour les NVP chez les femmes ayant pris des phénothiazines par rapport à celles ayant pris un placebo était de 0,31 (IC à 95 %, 0,24-0,42). Le principal effet secondaire des phénothiazines est la sédation, ce qui, de manière anecdotique, pourrait être la raison la plus courante pour laquelle les femmes n’utilisent pas ces médicaments lorsqu’ils leur sont prescrits.

Métoclopramide Le métoclopramide (Reglan), une benzamide, a un mécanisme d’action à la fois central et périphérique. Ce médicament antagonise à la fois les récepteurs de la dopamine (D1) et de la sérotonine (5-HT3) au niveau central et augmente la vidange gastrique. Le métoclopramide n’a pas été associé à des anomalies congénitales et fait partie de la catégorie B de la FDA pour la grossesse. Aucune étude randomisée sur l’efficacité du métoclopramide oral n’a été menée chez les femmes enceintes. Malgré l’absence d’études sur l’efficacité, ce médicament est largement utilisé comme deuxième étape du traitement des NVG lorsque les phénothiazines ou les antihistaminiques sont inefficaces. Le métoclopramide ne provoque pas de sédation, et de nombreux cliniciens prescrivent maintenant le métoclopramide par voie orale pour le traitement ambulatoire sans essai préalable des phénothiazines. En outre, le métoclopramide est fréquemment utilisé comme traitement de première intention administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée lorsque les femmes sont admises en milieu hospitalier pour le traitement de l’HG, et il a été démontré qu’il réduisait le besoin de visites à l’hôpital et d’hydratation IV.

Prochlorpérazine, prométhazine et métoclopramide : lequel fonctionne le mieux ? Bsat et al. ont randomisé de façon prospective des femmes atteintes de NVG sévères (N = 156) dans l’un des trois groupes suivants : 1) suppositoires rectaux de 25 mg de prochlorpérazine (Compazine) à prendre toutes les 12 heures au besoin ; 2) 25 mg de prométhazine (Phenergan) à prendre par voie orale toutes les 6 heures au besoin ; ou 3) une injection intramusculaire de 50 mg de pyridoxine (vitamine B6) avec 10 mg de métoclopramide (Reglan) à prendre par voie orale toutes les 6 heures au besoin. Après 3 jours de traitement, les femmes du groupe 3 (pyridoxine/métoclopramide) ont eu moins de vomissements que les femmes des deux autres groupes. Le RR pour les vomissements dans le groupe 3 par rapport au groupe 1 était de 0,59 (IC 95 %, 0,39-0,88). Le RR de vomissements dans le groupe 3 par rapport au groupe 2 était de 0,62 (IC 95 %, 0,42-0,91). Les scores subjectifs concernant la façon dont elles se sentaient mieux après 3 jours de traitement étaient également plus élevés dans le groupe 1. Bien que cette étude n’ait pas spécifiquement documenté ou évalué les effets secondaires, une femme du groupe 1 s’est retirée de l’étude secondairement à une réaction dystonique ; aucun effet secondaire indésirable n’a été signalé par les femmes dans l’un ou l’autre des deux régimes de traitement par phénothiazine.

Droperidol : Traitements pharmacologiques des nausées et vomissements sévères de la grossesse Le dropéridol (Inapsine) est le plus récent antagoniste de la dopamine à se joindre aux régimes pharmacologiques utilisés pour traiter les NVG sévères et/ou l’HG. Le dropéridol appartient à la famille des butyrophénones. Il est plus puissant que les phénothiazines et est couramment utilisé par les anesthésistes en peropératoire pour contrôler les nausées postopératoires. Il n’y a pas d’association entre le dropéridol et les malformations congénitales, mais il existe un faible risque que la mère développe un syndrome du QT prolongé qui peut conduire à une arythmie potentiellement fatale. L’American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) recommande d’utiliser ce médicament avec prudence.

Seul un essai randomisé a été mené à ce jour pour évaluer l’efficacité du dropéridol. Nageotte et al. ont comparé les résultats de femmes hospitalisées pour une HG qui ont reçu une perfusion continue de dropéridol avec ajout de diphénhydramine (Benadryl) pour prévenir les symptômes extrapyramidaux (voir la section suivante sur les réactions dystoniques aux agonistes de la dopamine) aux résultats de femmes hospitalisées dans le même contexte pour une HG mais qui n’ont pas reçu ce régime de traitement. Les femmes qui ont reçu le mélange de dropéridol et de diphénhydramine ont eu un nombre réduit de jours d’hospitalisation (3,1 ± 1,9 contre 3,8 ± 2,4 jours ; P = 0,028) et moins de réadmissions (15,0 % contre 31,5 % ; P = 0,015). Bien que ce régime ait été clairement efficace, 15 % des femmes traitées par dropéridol et diphénhydramine ont présenté des symptômes extrapyramidaux ou psychotropes transitoires malgré l’utilisation de la diphénhydramine alors qu’aucune des femmes du groupe placebo n’a présenté ces effets secondaires.

Réactions dystoniques aux antagonistes de la dopamine Les réactions dystoniques ou extrapyramidales sont un effet secondaire de tous les médicaments qui antagonisent les récepteurs de la dopamine (D1). Lorsque les récepteurs de la dopamine (D1) dans le SNC sont antagonisés, les impulsions normales dans les ganglions de la base et le système extrapyramidal qui contrôlent les mouvements involontaires, l’équilibre, la posture et la coordination peuvent être interrompues. Il en résulte un effet secondaire qui imite la maladie de Parkinson, et le patient présentera une dystonie, une akathisie, une akinésie et/ou une dyskinésie tardive. Comme le métoclopramide (Reglan) traverse la barrière hémato-encéphalique, les réactions dystoniques sont plus probables avec le métoclopramide qu’avec les autres antagonistes de la dopamine. Les réactions dystoniques surviennent généralement 1 à 3 jours après le début du traitement ou après une augmentation de la dose. Heureusement, le traitement des réactions dystoniques est simple et efficace. Une dose de 50 mg de diphénhydramine (Benadryl) administrée par voie intraveineuse rétablit l’équilibre entre l’acétylcholine et la dopamine, et les symptômes extrapyramidaux disparaissent généralement dans les 15 à 30 minutes suivant l’administration de diphénhydramine.

Antagonistes de la sérotonine

L’ondansétron (Zofran), qui a un effet antagoniste sur le récepteur de la sérotonine, est un antiémétique très efficace pour les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie, mais il n’a pas été largement évalué chez les femmes enceintes, bien qu’il soit de plus en plus utilisé hors AMM pour les femmes souffrant de NVG sévères et/ou d’HG. Il n’y a pas d’association avec des malformations après l’utilisation de l’ondansétron au cours du premier trimestre de la grossesse, et il appartient à la catégorie de grossesse B de la FDA.

Sullivan et al. ont mené un essai randomisé à double insu (N = 30) qui a comparé 10 mg d’ondansétron administré par voie intraveineuse toutes les 8 heures à 50 mg de prométhazine (Phenergan) administré par voie intraveineuse toutes les 8 heures chez des femmes hospitalisées pour HG. Les médicaments ont été poursuivis jusqu’à ce que les participantes soient capables de manger un régime fade sans vomir. Aucune différence n’a été constatée en ce qui concerne la durée de l’hospitalisation, la diminution des nausées ou les doses totales de médicaments. Huit femmes du groupe prométhazine ont signalé une sédation alors qu’aucune des femmes du groupe ondansétron n’a signalé de sédation inconfortable. Malgré le résultat négatif de cet ECR, des rapports de cas ont fait état d’un succès remarquable dans le traitement par l’ondansétron de femmes atteintes d’HG qui ont échoué à d’autres traitements, et l’ondansétron est de plus en plus utilisé comme antiémétique de secours lorsque les femmes continuent à avoir des NVP malgré un traitement par des antihistaminiques ou des antagonistes de la dopamine.

Corticostéroïdes

Les corticostéroïdes sont principalement initiés lorsqu’une femme est hospitalisée pour une HG. Plusieurs études ont évalué la sécurité et l’efficacité des corticostéroïdes pour traiter l’HG. Les corticostéroïdes sont associés à une légère augmentation du risque de fentes orales (RR, 3,4 ; IC 95 %, 1,97-5,69) et, à l’heure actuelle, l’ACOG recommande de ne pas les utiliser avant 10 semaines de gestation.

Les études menées sur l’efficacité des corticostéroïdes ont été contradictoires. Yost et al. n’ont trouvé aucune différence dans les taux de réhospitalisation entre les femmes ayant reçu de la méthylprednisolone et celles n’ayant pas reçu de corticostéroïdes. Ces auteurs ont randomisé 110 femmes hospitalisées pour une HG pour un traitement avec 125 mg de méthylprednisolone administré par voie intraveineuse suivi d’une diminution progressive de la prednisone par voie orale (40 mg pendant 1 jour, 20 mg pendant 3 jours, 10 mg pendant 3 jours et 5 mg pendant 7 jours) versus un placebo administré selon le même schéma. Toutes les femmes ont été traitées avec de la prométhazine et du métoclopramide pendant les 24 premières heures de leur hospitalisation. À l’inverse, Safari et al. n’ont trouvé aucune différence dans les taux de réhospitalisation entre les femmes traitées par méthylprednisolone et celles traitées par prométhazine (Phenergan). Safari et al. ont randomisé des femmes (N = 40) hospitalisées pour un HG pour recevoir soit de la méthylprednisolone, soit de la prométhazine par voie orale 3 fois par jour pendant 3 jours. Après 3 jours de traitement, les femmes recevant 16 mg de méthylprednisolone (n = 20) ont vu leur consommation de stéroïdes diminuer progressivement sur une période de 2 semaines. Celles qui étaient sous prométhazine (n = 20) ont continué à prendre la dose de 25 mg de prométhazine 3 fois par jour. Aucune des femmes qui ont pris de la méthylprednisolone n’a dû être réhospitalisée, alors que cinq des femmes qui ont pris de la prométhazine ont été réhospitalisées dans les deux semaines suivant l’hospitalisation initiale. D’autres essais sur la prednisone ou la méthylprednisolone ont utilisé différents régimes et différentes doses. A ce jour, il semble que ces agents puissent affecter une résolution rapide des symptômes à court terme mais que l’efficacité à long terme soit équivoque.

Les fluides intraveineux

L’utilisation des fluides IV mérite une attention particulière. Les fluides IV sont un traitement essentiel pour les femmes qui sont déshydratées, et de manière anecdotique, les femmes rapportent une amélioration significative pendant plusieurs jours après avoir reçu des fluides IV. Les femmes qui préfèrent éviter tous les médicaments peuvent choisir de se contenter d’une hydratation IV intermittente. Les liquides contenant du dextrose doivent être évités car l’encéphalopathie de Wernicke peut survenir chez les femmes qui reçoivent une charge importante de glucides lorsqu’elles sont carencées en thiamine. Le sérum physiologique est le meilleur choix pour une perfusion IV car il résout l’hyponatrémie. Du chlorure de potassium peut être ajouté si nécessaire, ainsi que de la thiamine (vitamine B1) ou une solution multivitaminée. La thiamine est particulièrement importante car les besoins en thiamine augmentent pendant la grossesse, une carence peut survenir si les vomissements sont prolongés et la carence en thiamine est l’étiologie sous-jacente de l’encéphalopathie de Wernicke. La seule étude à ce jour qui a évalué l’efficacité des fluides IV est la récente enquête menée par Goodwin et al. Parmi ceux qui ont utilisé des fluides IV, 83,8% (603 sur 1193) ont déclaré que les fluides IV étaient soit peut-être efficaces soit efficaces.