ORIGINAL ARTICLE
Année : 2015 | Volume : 6 | Numéro : 2 | Page : 53-57
Anémie aplastique sévère acquise traitée par globuline antithymocytaire et ciclosporine : Une expérience du centre régional de cancérologie, Inde occidentale
Ankit B Patel, Harsha P Panchal, Asha S Anand, Apurva A Patel, Sonia P Parikh, Sandip A Shah
Département d’oncologie médicale et pédiatrique, Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad, Gujarat, Inde
| Date de publication web | 7-Jul-2015 |
Adresse de correspondance :
Ankit B Patel
Medical OPD Room No. 80, Gujarat Cancer and Research Institute, New Civil Campus, Asarwa, Ahmedabad, Gujarat
India
Source de soutien : Aucun, Conflit d’intérêt : Aucun
DOI : 10.4103/1658-5127.160198
| Résumé |
L’anémie aplastique sévère (AAS) est une maladie grave de la moelle osseuse qui nécessite un traitement complet et exigeant en termes de services, avec soit une transplantation de moelle osseuse (TMO), soit un traitement immunosuppresseur (TIS) ; les deux sont difficiles à offrir de manière optimale dans les pays à ressources limitées. Nous rapportons ici les résultats d’une TSI utilisant la globuline antithymocytaire de cheval (ATG) chez 18 (7 enfants ; 11 adultes) patients atteints de SAA adressés à notre centre dans l’ouest de l’Inde. Seuls 18 patients sur les 102 diagnostiqués comme SAA en 2 ans ont pu bénéficier d’une TSI, en grande partie à cause des restrictions financières. Bien que la RC ait été observée dans 30 % des cas chez les adultes et 33 % des cas chez les enfants, dans l’ensemble 50 % des cas ont pu bénéficier d’une indépendance transfusionnelle, ne nécessitant aucun autre traitement. Une mortalité liée au traitement est survenue dans 6,2% des cas, une rechute dans 6,2% des cas et une évolution clonale dans 6,2% des cas. Cela fait de l’IST une option précieuse pour gérer le SAA en l’absence de greffe de moelle osseuse.
Mots-clés : Globuline antithymocytaire, anémie aplastique, ciclosporine, Inde occidentale
Comment citer cet article:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Anémie aplastique sévère acquise traitée par la globuline antithymocytaire et la ciclosporine : Une expérience du centre régional de cancérologie, Inde occidentale. J Appl Hematol 2015;6:53-7
Comment citer cette URL:
Patel AB, Panchal HP, Anand AS, Patel AA, Parikh SP, Shah SA. Anémie aplastique sévère acquise traitée par la globuline antithymocytaire et la ciclosporine : Une expérience du centre régional de cancérologie, Inde occidentale. J Appl Hematol 2015 ;6:53-7. Disponible à partir de : https://www.jahjournal.org/text.asp?2015/6/2/53/160198
| Introduction |  |
L’anémie aplastique (AA) est un trouble rare mais grave caractérisé par des cytopénies du sang périphérique (PB) résultant de facteurs acquis provoquant une incapacité de la moelle osseuse (BM) à produire des cellules sanguines. La transplantation de moelle osseuse (BMT) est le traitement de choix pour la majorité des patients, en particulier les jeunes patients, mais elle est malheureusement limitée en raison de divers facteurs, notamment le coût du traitement et l’absence de compétences ou de donneurs compatibles. Comme on pense que l’AA acquise est causée par une atteinte immunitaire, notamment une destruction immunitaire liée aux lymphocytes T, le traitement immunosuppresseur (TIS) a un rôle à jouer. Plusieurs études ont montré des résultats encourageants avec une combinaison de globuline antithymocytaire (ATG) et de cyclosporine (CSA) , en améliorant la survie par rapport aux soins de soutien seuls, , avec des taux de réponse variant entre 40% et 70% et une survie à court terme similaire à celle des patients non sélectionnés traités par BMT. ,
| Sujets et méthodes | |
Dans cette étude rétrospective, tous les patients traités par ATG et CSA de janvier 2011 à décembre 2012 ont été inclus et suivis pendant au moins 1 an au Gujarat Cancer and Research Institute, Ahmedabad avec l’autorisation de l’Institutional Review Board. La maladie a été considérée comme une AA sévère (SAA) si la moelle hypocellulaire était associée à au moins deux des éléments suivants : un nombre de neutrophiles <0,5 × 10 9 /L, un nombre de plaquettes <20 × 10 9 /L et un nombre de réticulocytes <1%. L’AA était considéré comme très SAA (VSAA) si les critères de maladie grave étaient remplis et si le nombre de neutrophiles était inférieur à 0,2 × 10 9 L. Le test de fragilité chromosomique n’était pas disponible. Cependant, les patients ont été dépistés pour toute manifestation phénotypique du syndrome de Fanconi et tous n’avaient pas d’antécédents familiaux de syndrome d’insuffisance médullaire intrinsèque ou de consanguinité. Seuls 4 patients ont été dépistés pour l’hémoglobinurie paroxystique nocturne par immunophénotypage et les autres avaient un test de lyse de sucrose négatif. Les marqueurs viraux VIH, HBsAg, HCV étaient négatifs chez tous les patients et les antécédents d’exposition aux produits chimiques et aux radiations ont été écartés. Aucune cause spécifique n’a été trouvée chez tous les patients.
Tous les patients ont été traités avec de l’ATG de cheval à une dose de 40 mg/kg pendant 8 jours ou 80 mg/kg pendant 4 jours par une ligne centrale en perfusion de 4 à 6 heures. Une dose test d’ATG (0,1 ml dans 10 ml sur l’avant-bras) a été administrée avant la première cure d’ATG. Une prémédication à base d’hydrocortisone et de maléate de phéniramine a été administrée avant la dose quotidienne d’ATG. Pour la prévention de la maladie sérique, de la méthylprednisolone intraveineuse a été administrée à raison de 2 mg/kg divisés en doses de 0,5 mg/kg toutes les 6 heures pendant 8 jours, suivie d’un protocole de diminution progressive de 1,5 mg/kg divisé en deux doses égales les jours 9 et 10, puis de 1,0 mg/kg divisé les jours 11 et 12, de 0,5 mg/kg les jours 13 et 14 et de 0,25 mg/kg le 15e jour. La CSA a été initiée à 10 mg/kg par voie orale le premier jour et a été poursuivie chez les patients ayant répondu au traitement jusqu’à ce qu’ils deviennent indépendants des transfusions et pendant au moins un an, avec une surveillance du taux de CSA chaque semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois toutes les deux semaines pendant le reste du traitement ou selon les besoins pour maintenir un taux de CSA dans le sang total entre 200 et 500 ng/ml. Ceux qui n’ont pas répondu ont arrêté le traitement après 6 mois de traitement.
Critères de réponse et toxicité
La réponse complète (RC) a été définie comme l’indépendance vis-à-vis des transfusions et un taux de neutrophiles >1,5 × 10 9 /L, un taux de plaquettes >100 × 10 9 /L et un taux d’hémoglobine (Hb) >10 g/dl. Une réponse partielle (RP) a été définie comme une indépendance transfusionnelle et une augmentation non soutenue des numérations d’au moins une lignée cellulaire par rapport aux valeurs initiales (Hb d’au moins 2 g/dl et valeur réelle ≥8 g/dl : neutrophiles d’au moins 0,5 × 10 9 /L et plaquettes >30 × 10 9 /L, si elles étaient auparavant inférieures à 20 × 10 9 /L) chez les patients atteints de SAA ou de VSAA. Toutes les rémissions ont été confirmées par deux numérations sanguines espacées d’au moins 4 semaines. La rechute clinique était définie par le retour des numérations PB à des niveaux répondant à la définition d’une AA sévère ou modérée et par la nécessité d’une transfusion sanguine. La toxicité du traitement a été évaluée et classée selon les critères de l’Organisation mondiale de la santé.
| Résultats | |
Il y avait 18 patients. Dont 7 étaient des patients pédiatriques (4 hommes : 3 femmes) et 11 des patients adultes (8 hommes : 3 femmes), qui ont été traités pour une anémie aplastique par ATG et CSA entre janvier 2011 et décembre 2012. L’âge médian des patients pédiatriques était de 9 ans et celui des patients adultes de 35 ans. Les caractéristiques de la population étudiée avant le traitement sont présentées dans . La durée médiane du suivi était de 20 mois (13-35). Un patient pédiatrique est décédé dans le mois suivant en raison d’une hémorragie intracrânienne et un patient adulte a été perdu de vue (LFU) dans le mois suivant la prise d’ATG, de sorte que 2 patients ont été exclus de l’analyse. Enfin, 10 adultes (9 AA : 1 VSAA) et 6 enfants (5 AA : 1 VSAA) ont été analysés pour la réponse . 6 mois après le traitement, 6 des 10 (60%) patients adultes étaient en rémission (1 avait une RC et 5 une RP) et dans le sous-groupe pédiatrique, seul 1 patient sur 6 (16,7%) avait une RP. Au bout d’un an, 5 patients adultes sur 10 (50 %) étaient en rémission – 3 RC et 2 RP (2 RP se sont transformés en RC et 1 patient a eu une rechute au bout de 200 jours) et dans le sous-ensemble pédiatrique, 2 sur 6 (33 %) étaient en rémission – 1 RC et 1 RP. Un enfant a eu une réponse retardée et a obtenu une RC à 430 jours. Donc finalement, un taux de réponse de 50 % chez les patients pédiatriques (2 RC : 1 RP). Les deux patients atteints de VSAA ont répondu, 1 avait une RP et 1 avait une RC. montre le taux de réponse global en fonction du temps.
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Tableau 1 : Caractéristiques avant traitement de la population étudiée initialement incluse (n=18) Cliquez ici pour voir |
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Tableau 2 : Taux de réponse global des patients traités en fonction du temps (n=16) Cliquez ici pour afficher |
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Tableau 3 : Cinétique (temps médian) de récupération du nombre de PB (n=16) Cliquez ici pour afficher |
Quatre des sept (2 adultes et 2 enfants), non répondeurs sont en vie et sous soins de support actuellement. Sur les trois restants, un patient adulte a développé plus tard une leucémie myéloïde aiguë (LMA) et est décédé, et les deux autres ont été LFU. Les patients qui n’ont pas répondu ont été soutenus par des transfusions sanguines régulières pour maintenir une Hb >7 g/dl. Des transfusions de plaquettes ont été effectuées en cas d’hémorragie cliniquement évidente et chez le patient asymptomatique si les plaquettes étaient <10 000. Les épisodes de neutropénie fébrile ont été pris en charge avec des antibiotiques à large spectre.
Cinétique de la rémission et de la récupération des numérations sanguines périphériques
Les numérations sanguines des 8 patients (5 adultes : 3 enfants), qui ont répondu ont montré une amélioration d’au moins une lignée cellulaire dans les 3 mois. Le temps médian de récupération de l’Hb était de 153 (60-320) jours, la numération absolue des neutrophiles (ANC) >500 était en 64 (30-150) jours, l’ANC >1000 était en 110 (50-260) jours et les plaquettes récupérées en 96 (50-160) jours comme le montre .
Relapse
Un patient qui avait obtenu une RP à 150 jours a rechuté le 200 e jour. En raison des contraintes financières, le patient a été mis sous traitement de soutien à l’heure actuelle et il est toujours en vie et dépendant des transfusions.
Effets secondaires
Aucun patient n’a développé de maladie sérique. Une hypertrophie gingivale s’est développée chez 14 des 16 patients (87%). Une hypertension a été constatée chez 5 des 16 patients (31%), nécessitant des antihypertenseurs à court terme. Des signes de laboratoire de dysfonctionnement rénal ont été constatés chez 2 patients (12 %), qui se sont normalisés après l’arrêt du CSA. Une neutropénie fébrile était présente chez 11 (68 %) patients, dont 2 ont développé une pneumonie lobaire. Un patient adulte qui n’a jamais atteint l’indépendance transfusionnelle a développé une LAM après 8 mois de traitement. Le profil des effets secondaires est décrit dans .
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Tableau 4 : Effets secondaires du traitement ATG/CSA (n=16) Cliquez ici pour afficher |
| Discussion | |
La présente cohorte d’étude comprenait des patients consécutifs d’un seul centre. Tous les patients étaient atteints de SAA ou de VSAA. Les patients présentant une AA légère ou modérée ont été exclus.
Bien que la présente étude puisse être critiquée pour le petit nombre de patients traités par ATG-CSA, l’hétérogénéité des immunosuppresseurs utilisés et le fait qu’elle provienne d’un seul centre, elle illustre clairement les défis de la vie réelle de nombreux centres d’hématologie-oncologie dans le monde en développement. Seuls 18 patients sur les 102 diagnostiqués comme AA en 2 ans ont pu bénéficier d’une TSI, en grande partie à cause des restrictions financières. Cette situation peut également être aggravée par les défis que représente l’administration d’un traitement aussi important au moment optimal.
Il y a peu de littérature concernant les réponses de l’ATG et de la CSA chez les AA du monde en développement. Les résultats de la présente étude montrent qu’une réponse globale dans les 6 mois chez les patients adultes était de 60% et de 16,7% chez les enfants. Une réponse plus rapide au traitement peut entraîner des taux plus faibles de décès précoce, moins de besoin de soins de soutien, moins d’utilisation de ressources, et donc un coût plus faible.
Les présentations et les orientations tardives, les difficultés à rendre l’ATG/CSA disponible de manière optimale, les comorbidités et les complications associées, les contraintes dans les soins de soutien comme les antifongiques, les antibactériens et l’isolement peuvent tous contribuer aux résultats relativement insatisfaisants.
Il est également important de réaliser que les non-SAA constituent le principal groupe de patients qui s’en sortent extrêmement bien avec le traitement par ATG. Une fois ce groupe exclu, on constate une variation marquée des résultats du traitement du SAA par ATG dans les différents centres. Il a été constaté que les patients atteints d’AA léger/modéré répondent beaucoup mieux à l’immunosuppression que ceux atteints de SAA ou de VSAA.
Le stanazol s’est avéré efficace seulement dans 38% des cas de non-SAA chez les patients indiens, sans réponse dans les cas de SAA et de VSAA. Les données indiennes disponibles sur l’utilisation de l’ATG chez les adultes selon Agarwal et al. ont montré des taux de réponse à l’ATG de 40 % dans le SAA et aucune réponse dans le VSAA, alors que notre étude a démontré des taux de réponse de 50 % chez les adultes atteints de SAA et de 100 % chez ceux atteints de VSAA (mais un seul patient était atteint de VSAA). Selon les données pédiatriques de Chandra et al. la réponse à l’ATG était de 50%, ce qui est similaire à notre étude. Nous avons comparé notre étude avec différentes études internationales comme indiqué dans .
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Tableau 5 : Résultat final des 16 patients en comparaison avec d’autres études Cliquez ici pour voir |
Notre étude a révélé un taux de réponse global de 50%, ce qui est faible par rapport à deux autres études de Marsh et al. (74%) et Tichelli et al. (70%). Cela peut être dû au petit nombre de patients dans la population étudiée et à la variation des taux de réponse (entre 40% et 70%). On peut supposer que le mécanisme de développement de l’AA peut être différent chez les différents patients et qu’il peut y avoir un défaut intrinsèque des cellules souches plutôt qu’une étiologie auto-immune.
La mortalité de 6,2% (1/16) dans la cohorte étudiée est similaire à celle des patients utilisant des androgènes et inférieure à celle du stanazol (22% de mortalité) dans les 2 mois suivant le début du traitement. Une autre série indienne a rapporté une mortalité de 100% chez les non-répondants à l’ATG. Les conditions de vie peu hygiéniques ont entraîné une morbidité accrue chez les patients indiens. Grâce à l’amélioration des soins de soutien, à un meilleur contrôle des infections et à l’utilisation de produits sanguins déleucocytés, les patients peuvent être maintenus en vie pendant les périodes prolongées de pancytopénie avant et après le traitement par TSI. Cela permet également de retarder la récupération de la fonction de la moelle osseuse et de procéder à un traitement de sauvetage avec la deuxième série d’IST. La mortalité initiale peut être réduite grâce à un diagnostic précoce, une orientation précoce et de meilleurs soins. Le fait que les patients soient en LFU est également un problème majeur, comme dans notre étude, 1 patient (5,5%) était en LFU après avoir reçu un traitement et 2 (28,7%) ont été perdus après ne pas avoir obtenu de réponse. Cela est dû à la pauvreté, au manque d’éducation et à la logistique liée aux longues distances.
| Conclusion | |
L’AA est très difficile à gérer sans la disponibilité de la BMT et en présence de ressources limitées. L’ATG est un espoir avec des taux de réponse ATG raisonnables compte tenu du fait que la BMT n’est pas disponible pour chaque patient.
Soutien financier et parrainage
Nil.
Conflits d’intérêts
Il n’y a pas de conflits d’intérêts.
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Tableaux
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