Laura M. Alwan, PharmD BCOP
Pharmacien en oncologie clinique
University of Washington Medical Center/Seattle Cancer Care Alliance
Seattle, WA
Le cancer du col de l’utérus reste une maladie prévalente, représentant près de 10% de tous les diagnostics de cancer dans le monde. On sait que le cancer du col de l’utérus est associé au papillomavirus humain (HPV), en particulier aux souches à haut risque (HR) telles que les HPV 16 et 18. L’infection par le VPH est omniprésente dans la population. Cependant, la plupart des infections à HPV HR disparaissent sans intervention en 6 à 18 mois environ. Bien que l’utilisation du vaccin 9-valent contre le VPH puisse réduire les infections par le VPHHR, environ 10 % des femmes auront des infections persistantes par le VPHHR. Les infections persistantes par le HR-HPV exposent ces patientes à un risque élevé de cancer du col de l’utérus, car le vaccin est inefficace chez les patientes déjà infectées par les souches HR. Les seules interventions disponibles pour traiter les infections persistantes à HR-HPV sont des procédures chirurgicales locales, mais les lésions qui sont retirées récidivent souvent.
Récemment, l’intérêt pour la modulation du système immunitaire de l’hôte pour tenter d’éradiquer l’infection à HR-HPV a augmenté. Judith A. Smith et ses collègues ont évalué l’effet de l’AHCC, extrait breveté de champignon shiitake (mycélium de Lentinula edodes).1 Dans les études animales, l’AHCC a montré des effets de modulation immunitaire tels que l’amélioration de l’activation antigénique des cellules T CD4 et CD8 ainsi que l’augmentation des cellules tueuses naturelles et la production d’autres cellules T spécifiques de l’antigène. Dans les études cliniques, l’AHCC a montré sa capacité à diminuer le risque d’infections et à améliorer les symptômes associés aux infections. L’hypothèse de cette étude était que la supplémentation en AHCC modulerait le système immunitaire de l’hôte pour éliminer efficacement l’infection chronique par le HR-HPV. L’étude actuelle est unique en ce sens qu’elle a évalué cette hypothèse du banc au chevet, en examinant les études in vitro, les études in vivo sur les souris et les études humaines, démontrant une approche efficace de médecine translationnelle.
Smith et ses collègues ont d’abord cherché à démontrer l’efficacité de la supplémentation en AHCC in vitro. Quatre lignées cellulaires de cancer du col de l’utérus humain, y compris SiHa (HPV 16/18 positif) et C-33A (HPV négatif), ont été traitées avec une dose unique d’AHCC à une concentration de 0,42 mg/mL (estimation de la concentration plasmatique cliniquement pertinente après une dose orale de 3 grammes, comme recommandé par le fabricant). L’AHCC a supprimé l’expression du HR-HPV au cours des 24 premières heures, mais l’expression s’est rétablie après 48 heures. Cependant, lorsque la supplémentation en AHCC a été administrée à cette concentration toutes les 24 heures pendant 7 jours consécutifs, l’expression du HR-HPV a été éliminée.
Dans les études in vivo sur les souris, l’AHCC a été administré à une dose de 50 mg/kg une fois par jour pendant 60 jours et a été associé à une élimination de l’expression du HR-HPV soutenue après 30 jours de supplémentation. Smith et ses collègues ont ensuite réalisé deux études pilotes chez des patients présentant une infection chronique confirmée par le HR-HPV, définie comme une infection persistant pendant plus de 2 ans. L’objectif principal de ces études était de déterminer le taux de réussite de la supplémentation en AHCC, défini comme la proportion de femmes exemptes d’infection par le HR-HPV 6 mois après le début de la supplémentation. Dans la première étude pilote, les patients ont reçu une supplémentation en AHCC de 3 grammes par voie orale une fois par jour à jeun. Sur la base des données de réponse immunitaire, la durée d’administration a été étendue à 3-6 mois de supplémentation continue en AHCC et a nécessité 1 mois de supplémentation en AHCC après le premier résultat négatif pour le HR-HPV. Six patients ont suivi cette stratégie de dosage, et parmi eux, quatre ont pu obtenir une clairance durable de l’infection par le HR-HPV (pas d’ADN HR-HPV pendant plus de 30 jours sans supplémentation). Aucun effet secondaire n’a été signalé avec cette stratégie de dosage. Une autre étude pilote a été réalisée avec une supplémentation en AHCC de 1 gramme par jour à jeun pendant 6 à 8 mois pour voir si des doses plus faibles seraient également efficaces. Neuf patients ont terminé cette étude pilote, et parmi eux, quatre ont obtenu une clairance durable du HR-HPV. Comme dans l’autre étude pilote, aucun effet secondaire n’a été signalé avec cette stratégie de dosage.
Dans les deux études pilotes humaines, la suppression de l’interféron bêta a été mesurée, et un niveau <25 pg/mL s’est avéré être un marqueur de la clairance réussie de l’infection par le HR-HPV, ce qui a été observé dans la clairance d’autres infections virales chroniques. En tant que tel, cette capacité à supprimer l’interféron bêta et à réguler à la hausse l’interféron gamma est le mécanisme défini de modulation immunitaire de l’AHCC qui conduit à la guérison des infections chroniques par le HR-HPV. Dans les études pilotes chez l’homme, le schéma posologique de 3 grammes d’AHCC a permis d’obtenir une réponse légèrement plus rapide et plus constante que la dose inférieure d’AHCC, avec une bonne tolérance. Des études de confirmation de phase 2 randomisées en double aveugle contre placebo sont en cours pour déterminer plus précisément l’efficacité de l’AHCC dans l’élimination du HR-HPV dans une plus grande population de patients.
Cette approche du laboratoire au lit a permis à Smith et à l’équipe de l’étude d’identifier l’efficacité en laboratoire qui pourrait être traduite directement dans les soins aux patients en milieu clinique. Aucun médicament n’est actuellement disponible pour éradiquer les infections chroniques par le HR-HPV, et ces patientes représentent des femmes présentant un risque élevé de progression vers le cancer du col de l’utérus. Dans cette étude, Smith et ses collègues ont pu démontrer l’efficacité in vitro de l’AHCC dans l’élimination de l’ADN du HR-HPV, ce qui s’est ensuite traduit par une élimination de l’infection par le HR-HPV chez environ 40 à 60 % des patients dans les études pilotes. Cette supplémentation en AHCC a été bien tolérée, aucun effet secondaire n’ayant été signalé. Le mécanisme de modulation immunitaire par l’AHCC a été déterminé comme étant la réduction des niveaux d’interféron bêta, ce qui a été noté avec d’autres infections virales chroniques. Les résultats de cette étude donnent aux cliniciens un plan pour formuler une stratégie pour d’autres recherches du banc au lit et ont aidé à identifier une stratégie thérapeutique possible dans ce domaine non satisfait de la prévention du cancer du col de l’utérus.