Objet : Notre premier objectif était d’évaluer la faisabilité de l’administration d’une combinaison de Doxil, une formulation de liposomes pégylés de doxorubicine, et de cisplatine et de déterminer la dose maximale tolérée de la combinaison. Un objectif secondaire était d’examiner le pic de Doxil et les niveaux plasmatiques post-injection de 7 jours aux différents niveaux de dose testés.
Méthodes : Des patients atteints de tumeurs solides avancées ont été traités toutes les 4 semaines avec du cisplatine le jour 1 et du Doxil le jour 2. Dans les trois premiers niveaux de dose, la dose de Doxil a été fixée à 40 mg/m(2), tandis que la dose de cisplatine a été augmentée de 40 à 50 et 60 mg/m(2). Aux quatrième et cinquième niveaux de dose, la dose de cisplatine a été fixée à 60 mg/m(2), tandis que la dose de Doxil a été augmentée à 50 et 60 mg/m(2). Les taux plasmatiques de Doxil (équivalent de la doxorubicine) ont été mesurés par un dosage par chromatographie liquide haute performance avec détection par fluorescence à 1 h et 7 jours après la perfusion de Doxil.
Résultats : Vingt-six patients ont participé à l’étude. Vingt-quatre patients ont complété un minimum de 2 cures et ont été entièrement évaluables pour la toxicité et l’efficacité. Dix-huit patients avaient reçu une chimiothérapie antérieure, dont 11 avec des schémas contenant des anthracyclines. Au total, 177 traitements ont été administrés dans le cadre de l’étude. Chez 12 patients, le cisplatine a été interrompu après 1 à 13 cures, et le Doxil a été poursuivi seul pendant 1 à 22 cures. Tous les autres patients ont reçu les deux médicaments jusqu’à l’arrêt du traitement. Les toxicités limitant la dose étaient la neutropénie et la mucosite. Une neutropénie de grade 4 a été observée chez 3 patients (dont un avec une fièvre neutropénique) aux niveaux de dose 4 et 5. Une mucosite de grade 3 a été observée chez 4 patients aux niveaux de dose 3, 4 et 5. En revanche, la manifestation d’érythrodysesthésie palmo-plantaire la plus sévère a été de grade 2 chez un seul patient. Les réponses tumorales comprenaient sept réponses partielles, dont trois chez des patients atteints de cancer de l’ovaire. Chez quatre des sept répondeurs, le délai avant la progression de la maladie était supérieur à 1 an. Les taux de Doxil 1-h (équivalent C(max)) ont été évalués chez 20 patients. La C(max) moyenne de Doxil (mg/l de plasma) a augmenté progressivement avec l’augmentation de la dose, passant de 14,7 +/- 1,9 pour 40 mg/m(2), à 17,3 +/- 3,0 pour 50 mg/m(2), et 23,3 +/- 5,5 pour 60 mg/m(2). La C(max) de 60 mg/m(2) était similaire aux données obtenues dans des études cliniques parallèles menées dans notre établissement avec du Doxil en monothérapie à 60 mg/m(2). Cependant, les taux de Doxil à 7 jours après la perfusion étaient significativement plus faibles chez les patients recevant l’association Doxil-cisplatine que chez ceux recevant le Doxil en monothérapie.
Conclusion : Le Doxil peut être administré à la dose maximale tolérée complète (50 mg/m(2) toutes les 4 semaines) en association avec 60 mg/m(2) de cisplatine, sans preuve de toxicités majeures superposées. L’incidence et la sévérité de l’érythrodysesthésie palmo-plantaire semblent être diminuées, en comparaison avec les données disponibles pour le Doxil en monothérapie. Les données de concentration plasmatique indiquent une accélération de la clairance du Doxil lorsqu’il est administré après le cisplatine.